Nervio sensorial

Activación de los nervios sensoriales con función eferente/motora

Los nervios sensoriales con función motora son una subpoblación de los nervios aferentes primarios nociceptivos (no todos los aferentes primarios nociceptivos tienen una función eferente/motora). La mayoría son nociceptores polimodales, que se activan por una variedad de estímulos que incluyen niveles nocivos de presión, calor y pH, y una variedad de agentes (clásicamente por el vanilloide capsaicina), actuando a través de receptores/canales iónicos específicos de la superficie celular. Cuando los terminales periféricos de estos nervios sensoriales son activados por uno de estos estímulos nocivos, se produce una liberación de neurotransmisores en los terminales centrales, lo que provoca dolor y desencadena reflejos de evitación/protección. Concomitantemente, se liberan neurotransmisores desde las terminales periféricas de los nervios sensoriales en una función eferente/motora, que conduce, en general, a la promoción de la recuperación y reparación de los tejidos.

La liberación periférica de neurotransmisores sensoriales puede tener lugar a través de diferentes mecanismos (Fig. 1). Puede haber una liberación directa y local de neuropéptidos sensoriales desde las mismas terminales periféricas que son activadas por el estímulo. Como esto no implica el transporte axonal de los impulsos, es insensible al bloqueo por tetrodotoxina de los canales de sodio activados por voltaje. Otro mecanismo implica la liberación de neuropéptidos a diferentes distancias del lugar del estímulo, debido a la transmisión antidrómica del impulso a los terminales colaterales (reflejo axónico) y, por lo tanto, es sensible a la tetrodotoxina. Su manifestación fisiológica puede observarse en la respuesta a la erupción en la piel, una propagación del aumento del flujo sanguíneo a cierta distancia del estímulo, que puede bloquearse mediante la desfuncionalización de los nervios sensoriales con capsaicina. La función eferente de los nervios sensoriales también puede provocarse mediante la activación antidrómica del tronco nervioso por estimulación eléctrica. Este efecto no es imitado por la administración periaxonal de capsaicina (que desfuncionaliza localmente los nervios), y es sensible al bloqueo por tetrodotoxina.

Los nervios sensoriales con función motora expresan una serie de receptores/canales iónicos de superficie celular diferentes a través de los cuales se activan tanto sus funciones aferentes como eferentes. El receptor/canal iónico que sin duda ha recibido el mayor interés, debido a su papel clave en la señalización nociceptiva, es el receptor vanilloide tipo 1 (o TRPV1), que forma parte de la superfamilia de canales iónicos del potencial receptor transitorio (TRP). Los otros miembros de la familia TRPV son canales de cationes no selectivos termosensibles (TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPV4) y canales selectivos de calcio que participan en la absorción y reabsorción de calcio a través de los epitelios (TRPV5 y TRPV6). Sólo el TRPV1 es activado por la capsaicina, un vanilloide y un compuesto picante de origen natural que se encuentra en los pimientos picantes, y por el compuesto derivado de plantas estructuralmente relacionado con la resiniferatoxina. Dado que los canales iónicos TRPV1 no se expresan en la mayoría de las demás neuronas autónomas, motoneuronas y neuronas centrales, esto confiere a la capsaicina una selectividad notable (aunque no exclusiva) para las fibras aferentes primarias C y Aδ, y ha llevado a la utilización generalizada de este agente en el estudio de la fisiología y la farmacología de los nervios sensoriales. El TRPA1 es un canal iónico que se expresa en los nervios sensoriales, y es activado por el tetrahidrocannabinol y los compuestos azufrados derivados del aceite de mostaza y el ajo, y media el dolor y la vasodilatación.

La capsaicina y otros estímulos actúan en los canales TRPV1 para provocar la despolarización, la afluencia de calcio y la consiguiente liberación de neurotransmisores de los nervios sensoriales. La capsaicina puede bloquear la conducción nerviosa sensorial y la liberación de neurotransmisores mediante una combinación de efectos que incluyen la desensibilización del TRPV1 y el bloqueo de los canales de Ca2+ activados por voltaje. El agotamiento de los neurotransmisores puede contribuir al efecto inhibidor de la capsaicina sobre la neurotransmisión sensorial. Utilizada de forma crónica, la capsaicina es neurotóxica. Estos efectos han sido ampliamente utilizados en la identificación y caracterización de los nervios sensoriales. Los bloqueadores de TRPV1, incluyendo el rojo de rutenio, la 5′-iodoresiniferatoxina, la 6-iodonordihidrocapsaicina y la capsazepina también han sido útiles para caracterizar las respuestas de TRPV1, y las propiedades de los nervios sensoriales con función motora.

Los canales TRPV1 actúan como nociceptores polimodales y confieren a los nervios sensoriales su sensibilidad (su capacidad de respuesta aferente y eferente) a estímulos nocivos específicos. Además de su activación por la capsaicina, los TRPV1, y por tanto los nervios sensoriales, se activan por el calor nocivo (umbral de aproximadamente 43°C), la acidosis (pH < 6) (que puede producirse por isquemia, inflamación, ejercicio muscular o daños en la barrera de la mucosa del estómago), la resiniferatoxina, el fenilacetilrivanil, el olivanil, la alicina, el alcanfor, algunos eicosanoides (p. ej., 12-HPETE, 15-HPETE, 5-HETE y leucotrieno B4) y ciertos endocannabinoides (anandamida, N-araquidoil-dopamina y N-oleoil-dopamina). Los canales TRPV1 pueden ser sensibilizados por una variedad de mecanismos, incluyendo la hidrólisis de PIP2 mediada por la fosfolipasa C; la fosforilación mediada por la PKA, que previene la rápida desensibilización del TRPV1; la fosforilación mediada por la PKB, que aumenta la probabilidad de activación del canal TRPV1; y la acidosis leve (pH 6-7), que no activa por sí misma el receptor pero reduce el umbral de activación del TRPV1 por el calor.

Los nervios sensoriales pueden activarse a través de una serie de mecanismos además de la activación del TRPV1. La 5-HT, que se libera de las plaquetas y los mastocitos activados, actúa a través de los receptores 5-HT3 para activar los nervios sensoriales, y los antagonistas de los receptores 5-HT3 son antiinflamatorios, analgésicos y bloquean los reflejos provocados por la 5-HT. La histamina, liberada por los mastocitos, actúa principalmente a través de los receptores H1 para activar los nervios sensoriales. La bradicinina es una proteína del plasma sanguíneo producida localmente que tiene una serie de efectos proinflamatorios que incluyen la estimulación de los nervios sensoriales, lo que provoca dolor y respuestas reflejas (principalmente a través de los receptores B2), y la liberación de CGRP y taquicinina, lo que provoca efectos motores que incluyen la extravasación de proteínas plasmáticas en la piel y las vías respiratorias y efectos crono e inotrópicos positivos en las aurículas aisladas. La activación del TRPV1 puede hacer que los nervios sensoriales dejen de responder a los estímulos mencionados anteriormente.

Los metabolitos del ácido araquidónico son actores clave en la inflamación porque son producidos por otros mediadores inflamatorios, y pueden activar los nervios sensoriales tanto a través del TRPV1 (12-HPETE y 15-HPETE) como independientemente del TRPV1 (p. ej., prostaciclina, lipoxina A4). También pueden potenciar, provocando la sensibilización, tanto las funciones sensoriales como las eferentes de los nervios sensoriales. El factor activador de plaquetas es un mediador lipídico de la inflamación que activa los nervios sensoriales. Los nervios sensoriales expresan receptores nicotínicos que median la liberación de taquicininas y/o CGRP, lo que explica los efectos motores de la acetilcolina en una variedad de tejidos como el corazón, los bronquios y los pulmones. Otras sustancias que se ha demostrado que activan los nervios sensoriales son la N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (FMLP), la interleucina-1, la neurotensina, el óxido nítrico, el ácido γ-aminobutírico (GABA; a través de GABAA), la adenosina (a través de los receptores A2), la ouabain y el Ca2+.

El ATP puede ser liberado por muchos tipos diferentes de células durante los procesos normales y las lesiones tisulares, y hay algunas evidencias de que puede ser liberado como neurotransmisor desde las terminales centrales y periféricas de algunos nervios sensoriales. El ATP y sus análogos provocan corrientes despolarizantes en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) y en las neuronas del trigémino, acciones mediadas a través de receptores homoméricos P2X3 y/o heteroméricos P2X2/3. En las células del DRG, la despolarización puede conducir a la liberación de glutamato y péptidos. El ATP también excita los terminales periféricos de los aferentes nociceptivos C y Aδ y provoca respuestas de dolor in vivo. Sin embargo, no se ha demostrado que el ATP sea eficaz para evocar una función eferente en los terminales periféricos de los nervios sensoriales. De hecho, se ha demostrado la falta de participación de los nervios sensoriales sensibles a la capsaicina en las respuestas funcionales al ATP y al α,β-metileno ATP (un ligando selectivo de P2X) en las arterias mesentéricas. Del mismo modo, en las aurículas el ATP no activa la función eferente de los nervios sensoriales sino que, más bien, inhibe, a través de los receptores de adenosina P1, la función eferente inotrópica positiva causada por la estimulación transmural de los nervios sensoriales.

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