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DIGNÓSTICO DIFERENCIAL

PETER J. KAPLAN, MD: La paciente es una mujer de 40 años inmunodeprimida con LES avanzado e infección pleuropulmonar aguda. Se presentó con una historia de 3 días de fiebre alta con disnea, tos con moco y diarrea. La exploración reveló taquicardia, fiebre, hipotensión y aparente delirio. Tenía pancitopenia, coagulación intravascular diseminada (CID) e hiponatremia. Incluyo la hiponatremia a pesar de que el informe del caso dice que su sodio sérico es de 136 mEq/L. (El valor normal en el departamento de emergencias en ese momento era de 147 mEq/L.) También tenía elevaciones colestáticas en sus pruebas de función hepática. El electrocardiograma mostraba bajo voltaje, lo que sugería la posibilidad de un derrame pericárdico. Su radiografía de tórax reveló infiltrados lobulares con derrames bilaterales, mayores en la derecha. La paracentesis reveló una ascitis esencialmente «benigna». La paciente evolucionó rápidamente hacia un shock séptico con insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y colapso cardiovascular a pesar de los antibióticos de amplio espectro. También se le administró aciclovir, dosis de estrés de esteroides y filgrastim. Se realizó una toracocentesis que reveló un exudado. El recuento de glóbulos blancos del líquido pleural era relativamente bajo, pero predominaban los neutrófilos. La tinción de Gram no identificó ningún organismo. La repetición de la toracocentesis reveló líquido hemorrágico. Durante su curso hospitalario, se añadió fluconazol y metronidazol. La paciente sufrió una lesión del sistema nervioso central, y se le retiró el soporte.

Sospecho que la paciente tuvo una neumonía bacteriana aguda con o sin empiema, pero también hay que considerar una neumonía fúngica aguda, ya que estaba en riesgo de infecciones oportunistas. Otra consideración es la sepsis de la línea, con embolia pulmonar séptica. La vía, sin embargo, fue insertada sólo 5 días antes de su ingreso, y es poco probable que se haya infectado tan gravemente en esos 5 días para provocar un deterioro tan profundo. La endocarditis infecciosa también es una posibilidad debido a su reciente cirugía e inserción de la vía, que podría haberse complicado por la siembra bacteriana de las válvulas del corazón, particularmente en el lado derecho.

Debo mencionar algunas causas potenciales no infecciosas de su deterioro. El tromboembolismo venoso es una complicación común en pacientes con LES, que tienen un alto riesgo de sufrir coágulos venosos profundos. Esta paciente no tiene antecedentes de anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico o trombosis venosa profunda, pero sospecho que había tenido un cierto grado de inactividad debido a su enfermedad crónica y a sus recientes hospitalizaciones. El tromboembolismo venoso puede presentarse con todo tipo de anormalidades en la radiografía de tórax, y estos pacientes pueden deteriorarse rápidamente, volverse hipotensos y morir.

La neumonitis lúpica se clasifica generalmente como aguda o crónica. Este paciente no tenía evidencia de neumonitis crónica, pero es posible una neumonitis aguda. La progresión en la neumonitis aguda es rápida, pero generalmente es un proceso intersticial bilateral que no se espera que proceda hasta el punto de shock séptico. Por último, es posible una lesión pulmonar inducida por la ciclofosfamida, ya que acababa de empezar un tratamiento con ciclofosfamida 5 días antes de este ingreso. Sin embargo, las lesiones pulmonares inducidas por la ciclofosfamida generalmente ocurren después de dosis más altas de este medicamento, 10 veces más altas que las que recibió esta paciente.

Creo que la paciente tenía una neumonía complicada. La cuestión se reduce a la etiología para efectuar un tratamiento adecuado. Esto depende de múltiples factores: el huésped, el ambiente y el organismo. Solemos clasificar la neumonía como adquirida en la comunidad (en huéspedes sanos o anormales) o nosocomial (1). Esta paciente se presentó desde su casa, por lo que es posible que tuviera una neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, también había tenido hospitalizaciones recientes, cuya duración fue suficiente para colonizarla con patógenos endémicos de un entorno hospitalario. Además, fue sometida a instrumentación con intubación endotraqueal para la inserción del Port-A-Cath. Esto aumentó en gran medida su riesgo de infección nosocomial de las vías respiratorias, así como de neumonías por aspiración. Otras preocupaciones ambientales serían las exposiciones endémicas o zoonóticas. Realmente no hay razón para sospechar exposiciones zoonóticas en este caso sobre la base de la historia proporcionada.

Las neumonías pueden considerarse típicas o atípicas. La neumonía bacteriana típica puede ser lobar o segmentaria, pero no solemos ver anomalías radiográficas difusas. La neumonía típica suele considerarse en pacientes que se presentan en un par de días desde el inicio de los síntomas, y éstos suelen incluir disnea, tos con producción de esputo purulento y postración. En cambio, la neumonía atípica suele tener un curso más indolente, con tos no productiva y una variedad de hallazgos extrapulmonares prominentes en la presentación. Las radiografías suelen revelar infiltrados intersticiales o alveolares bilaterales en la neumonía atípica. La cavitación puede sugerir organismos necrotizantes o anaerobios tras la aspiración. La radiografía de tórax puede ayudar a formular el diagnóstico diferencial, pero puede inducir a error.

Es importante, por supuesto, hacer el diagnóstico etiológico adecuado para poder aplicar el tratamiento apropiado. La etiología de la neumonía sólo se identifica en aproximadamente la mitad de los casos en los que se intenta, y el paciente puede no curarse aunque identifiquemos el origen e instituyamos la terapia adecuada. Nuestros principales métodos para hacer un diagnóstico se basan en estudios del esputo y del líquido pleural, cultivos de sangre y pruebas invasivas como la broncoscopia. Las muestras de esputo se someten a la tinción de Gram y a cultivos. Los hemocultivos son positivos entre el 10% y el 20% de las veces (2). El cultivo del líquido pleural en presencia de un empiema puede dar lugar a un crecimiento bacteriano entre el 20% y el 40% de las veces si se obtiene antes de iniciar la administración de antibióticos. Se están desarrollando o ya existen ensayos para determinados organismos para los que se pueden medir antígenos o anticuerpos específicos en el suero o para los que se pueden identificar objetivos proteicos en las muestras de esputo. También se están desarrollando pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para identificar ciertos organismos.

Este paciente estaba bastante comprometido. Además de padecer LES, que afecta a todos los componentes de la inmunidad, había recibido altas dosis de corticosteroides durante un largo periodo. También padecía una enfermedad renal y hepática crónica, que predisponen a ciertos tipos de neumonía, en particular a la neumonía gramnegativa. Recientemente fue intubada para su Port-A-Cath, lo que implica un compromiso directo de la vía aérea. Acababa de empezar la quimioterapia con ciclofosfamida. Su recuento de neutrófilos probablemente estaba disminuyendo, y esto puede haber sido el insulto final que permitió el inicio de la neumonía.

¿Cuáles son las posibilidades virales? No es probable que este paciente haya muerto de una neumonía viral. Si consideramos las causas más comunes de neumonía viral, la gripe y la varicela son las principales. Sin embargo, este paciente enfermó tarde en la temporada de gripe, lo que hace que esto sea menos probable. La neumonía por gripe tiende a ser bilateral, con infiltrados intersticiales más que lobares. Puede que tuviera una enfermedad viral subyacente que la predispusiera a una sobreinfección bacteriana, como se sabe que hace la gripe, pero estaba bien cuando se le colocó el Port-A-Cath. Dudo que tuviera gripe. No se han descrito lesiones cutáneas que apoyen el diagnóstico de neumonía por varicela (3). No se conocen antecedentes de viajes a los estados de las Cuatro Esquinas, aunque eso no es necesario para contraer la neumonía vírica de Sin Nombre. Se han descrito casos de neumonía por hantavirus en Texas, pero se requiere la exposición a excrementos de ratones de ciervo (4). La neumonía por citomegalovirus es una posibilidad en esta paciente, ya que estaba inmunodeprimida. La neumonía por citomegalovirus tiende a ser indolente y no pone en peligro la vida. Tampoco es típico tener consolidación de 1 o 2 lóbulos en una enfermedad por citomegalovirus.

La enfermedad por micobacterias merece ser considerada en cualquier persona que presente neumonía o infiltrados en la radiografía de tórax, debido a la prevalencia de la tuberculosis. La tuberculosis pulmonar primaria suele ser unilateral y puede afectar al lóbulo inferior más que al superior; también puede estar asociada a un derrame. Casi nunca es una enfermedad de tipo fulminante. En los pacientes inmunodeprimidos es más agresiva, pero no llega a provocar un shock séptico a menos que haya una infección bacteriana secundaria.

También hay que tener en cuenta los organismos fúngicos. La blastomicosis y la coccidioidomicosis son endémicas en ciertas zonas. La blastomicosis provoca infiltrados pulmonares. Es más endémica en el sureste de EE.UU. y se asocia a lesiones cutáneas, que no se ajustan a este caso. La coccidioidomicosis es endémica en los estados desérticos del oeste. De hecho, el desarrollo de la coccidioidomicosis no requiere una exposición reciente, sino que puede ser el resultado de la activación de una exposición de hace tiempo. La reactivación de la enfermedad latente se produce con mayor frecuencia en individuos inmunodeprimidos como este paciente. El criptococo, que es un organismo ubicuo, se esperaría que se presentara de forma más indolente con infiltrados bilaterales de tipo nodular.

La mucormicosis es poco común. Se observa especialmente en pacientes con cetoacidosis diabética, neutropenia prolongada, estados de sobrecarga de hierro y desnutrición grave. Aunque esta paciente desarrolló neutropenia, ésta fue reciente y probablemente secundaria a su terapia con ciclofosfamida. La mucormicosis sería más probable si la neutropenia hubiera estado presente durante un período prolongado. La mucormicosis generalmente causa infecciones en las vías respiratorias superiores, clásicamente los senos paranasales, causando una infección invasiva necrótica de los senos maxilares (5).

La neumocistis se ha convertido en una enfermedad común entre los pacientes inmunocomprometidos e inmunodeprimidos, que a menudo son tratados con profilaxis empírica debido a su prevalencia. Esta enfermedad es típicamente bilateral, aunque la radiografía de tórax puede ser anodina. Los derrames son extremadamente infrecuentes. La enfermedad puede evolucionar a una insuficiencia respiratoria, pero generalmente no a un shock séptico.

La cándida es un organismo fúngico que podría provocar un shock séptico. Sería inusual ver que la candidiasis se presente como una neumonía, pero el paciente se inició con fluconazol, por lo que podría haber sido una consideración de los médicos tratantes. Se ha observado un aumento de la colonización de la mucosa por cándida en pacientes tratados con medicamentos inmunosupresores crónicos y que han estado tomando antibióticos. Si se tratara de una candidemia, lo más probable es que se produjera como una infección de la vía permanente, ya sea la que se colocó quirúrgicamente 5 días antes de su presentación o de una vía intravenosa anterior. La cándida se diagnostica fácilmente con hemocultivos estándar (3), y no tenemos ninguna descripción de hemocultivos positivos en las primeras 24 a 48 horas de su presentación.

La histoplasmosis, en particular la histoplasmosis diseminada progresiva, ha resurgido con el SIDA y el aumento del uso de fármacos inmunosupresores (6). Esta enfermedad suele presentarse con infiltrados nodulares bilaterales y a veces con adenopatías. Puede ser una infección primaria o reactivarse con la aparición del inmunocompromiso. Normalmente, los pacientes con histoplasmosis presentan hepatoesplenomegalia y úlceras en la mucosa del tracto gastrointestinal, que suelen ser hemorrágicas debido a la CID. Los organismos pueden verse a veces dentro de los neutrófilos en un frotis de sangre periférica. Pueden identificarse en hemocultivos por centrifugación de lisis, pero tardan una o dos semanas en crecer.

Cabe mencionar la aspergilosis invasiva. El aspergillus es un organismo omnipresente en el aire, que vemos clásicamente tras episodios neutropénicos prolongados (3). Normalmente, las unidades de trasplante de médula ósea u otro tipo de unidades de trasplante son las más preocupadas por este organismo. Se presenta como una neumonía implacable con invasión vascular y metástasis a la piel y otros órganos. El análisis del esputo puede revelar hifas, pero a menudo se requiere una broncoscopia para obtener lavados o biopsias para la histopatología característica. Se están desarrollando algunas técnicas diagnósticas nuevas, como las pruebas de antígenos en suero, que facilitarán el diagnóstico (7). La aspergilosis es poco probable en esta paciente porque llevaba pocos días neutropénica.

Quiero pasar a lo que creo que es la causa más probable de su enfermedad: la neumonía bacteriana. Con la neumonía bacteriana, tenemos organismos poco comunes, convencionales y atípicos. Algunos organismos poco comunes que causan neumonía fulminante son el ántrax y la peste. Se trata de organismos zoonóticos que ahora están en los arsenales biológicos de ciertos grupos militares. No hay antecedentes que sugieran dicha exposición. La tularemia es otra infección zoonótica. No tenemos antecedentes de que haya manipulado conejos, aves o ratones.

La nocardiosis es bastante oportunista y puede causar una neumonía progresiva y mortal. Suele ser un poco más indolente y se asocia con metástasis al cerebro.

El neumococo es la más común de las neumonías bacterianas. La vemos en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Aquellos con anomalías inmunológicas o esplénicas tienen mayor riesgo de sufrir bacteriemia y sepsis (2). Esta infección se produce tras la colonización de la orofaringe por Streptococcus pneumoniae y suele presentarse con consolidación, a veces con derrame pleural. Los pacientes pueden evolucionar hacia la septicemia, el shock y la CID, lo que es compatible con la presentación de este paciente. El diagnóstico es concluyente en aproximadamente el 50% de los casos, y es más probable que los hemocultivos de los pacientes sépticos sean positivos. Las posibilidades de recuperar las bacterias del esputo o del líquido pleural aumentan en los pacientes que son muy tóxicos. El neumococo merece consideración principalmente por su prevalencia.

Las infecciones por estafilococos se consideran sensibles a la meticilina (MSSA) o resistentes a la meticilina (MRSA). Normalmente, las infecciones por estafilococos son hematógenas (3). En los pacientes hospitalizados, estos patógenos se observan en las vías permanentes, en las heridas quirúrgicas o no quirúrgicas y en otras fuentes diversas. La adquisición broncopulmonar suele producirse tras la colonización nasal, que se da en el 20% al 40% de los individuos normales (8). La neumonía estafilocócica se ha asociado a infecciones virales de las vías respiratorias bajas, aunque cualquiera de ellas puede ocurrir sin la otra. La neumonía estafilocócica es una neumonía supurativa, que con frecuencia evoluciona hacia la necrosis y la afectación pleural con empiema. Algunos pacientes con enfermedad estafilocócica presentan un síndrome de shock tóxico, aunque éste debería estar asociado a una erupción difusa, que no se observó en este paciente. Staphylococcus aureus se cultiva e identifica con bastante facilidad a partir de esputo, sangre y otros fluidos corporales cuando está presente en infecciones agudas.

Los aerobios gramnegativos son los que generalmente llevamos con nosotros de forma entérica. Las personas inmunocomprometidas y las que han sido tratadas con agentes bloqueadores de ácido o antiácidos durante largos períodos tienen una mayor incidencia de colonización del estómago y la orofaringe con estos organismos. Esta paciente corría el riesgo de ser colonizada por estos organismos y, por tanto, de contraer una infección. Es muy posible que tuviera una colonización previa de las vías respiratorias con estos organismos y que su intubación para la colocación de la vía proporcionara el portal de entrada al pulmón para estos organismos. El shock está mediado por una endotoxina y puede acompañar a una neumonía. El peor de los bacilos gramnegativos sería Pseudomonas (9). Pseudomonas es un organismo oportunista, y vemos su colonización en cerca del 50% de los pacientes hospitalizados de los que se obtienen cultivos de esputo. Cuando la colonización por Pseudomonas evoluciona hacia una neumonía, ésta es frecuentemente necrotizante y procede a una bacteriemia con shock mediado por endotoxinas. Esto es más probable que ocurra en pacientes inmunocomprometidos. Este organismo es bastante fácil de cultivar con técnicas de laboratorio estándar.

Todos estos organismos bacterianos son posibles causas de la enfermedad de la paciente. Los medicamentos antimicrobianos que estaba recibiendo deberían haber cubierto todos estos organismos. Sin embargo, como era una paciente inmunodeprimida y neutropénica, el tratamiento con los antibióticos adecuados puede no haber sido suficiente para la recuperación.

Cuando pensamos en la neumonía atípica, solemos pensar en el micoplasma, la clamidia y la legionela. La presentación atípica tiende a ser más indolente, con tos no productiva y hallazgos extrapulmonares (2). Sin embargo, la Legionella puede presentarse de forma aguda y fulminante. En el tratamiento de este tipo de infección son necesarias altas concentraciones intracelulares de antibióticos; se suele utilizar un conjunto de antibióticos diferente al prescrito para las neumonías típicas. La duración del tratamiento suele ser más larga y se requiere una inmunidad celular para su eliminación. La legionela puede ser adquirida en la comunidad o nosocomial. Se ha demostrado que los pacientes inmunodeprimidos, los alcohólicos, los fumadores con un historial de >50 paquetes-año, o los pacientes con insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o diabetes tienen un mayor riesgo de contraer esta infección. Como en este caso, los pacientes suelen presentar quejas de diarrea, dolor de cabeza y alteración del estado mental. La hiponatremia también se describe en la Legionella, así como las anomalías de las pruebas de función hepática (10).

El diagnóstico de la neumonía por Legionella es más difícil que el de las neumonías típicas porque la tinción de Gram del esputo muestra los organismos con poca frecuencia. La Legionella se tiñe negativamente en la tinción de Gram, pero con frecuencia es difícil de apreciar porque no retiene bien la tinción y es una varilla pequeña. El cultivo de Legionella requiere un medio que suele obtenerse por petición especial del laboratorio cuando se sospecha de Legionella. Se necesita más tiempo para cultivar el organismo que la mayoría de las otras bacterias. Existen otras pruebas diagnósticas: las tinciones de anticuerpos fluorescentes directos (DFA) del esputo son algo menos específicas que el cultivo, y el ensayo de antígeno urinario es rápido pero sólo capta el grupo de sueros 1. Afortunadamente, el grupo de sueros 1 causa el 80% de las neumonías por Legionella, por lo que la prueba de antígeno urinario es un complemento útil a los cultivos cuando se sospecha de este organismo (11).

En resumen, creo que esta paciente era una mujer inmunodeprimida con neumonía bacteriana aguda, probablemente con empiema pleural y shock séptico. Me inclino por Legionella en lugar de Pseudomonas debido a los otros hallazgos extrapulmonares en la presentación y al hecho de que ninguno de los antibióticos utilizados en esta paciente cubría específicamente la Legionella.

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