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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

PETER J. KAPLAN, MD: La paziente è una donna di 40 anni immunocompromessa con LES avanzato e infezione pleuropolmonare acuta. Si è presentata con una storia di 3 giorni di febbre alta con dispnea, tosse con produzione di muco e diarrea. L’esame ha rivelato tachicardia, febbre, ipotensione e delirio apparente. Aveva pancitopenia, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) e iponatriemia. Includo l’iponatriemia anche se il rapporto del caso dice che il suo sodio del siero è 136 mEq/L. (Il valore normale nel dipartimento di emergenza a quel tempo era 147 mEq/L.) Ha avuto anche elevazioni colestatiche nei suoi test di funzionalità epatica. L’elettrocardiogramma ha mostrato una bassa tensione, il che ha suggerito la possibilità di un’effusione pericardica. La radiografia del torace ha rivelato infiltrati lobari con versamenti bilaterali, maggiori a destra. La paracentesi ha rivelato un’ascite essenzialmente “benigna”. Progredì rapidamente verso lo shock settico con insufficienza respiratoria, insufficienza renale e collasso cardiovascolare nonostante gli antibiotici ad ampio spettro. Inoltre è stato dato acyclovir, steroidi della sforzo-dose e filgrastim. La toracentesi è stata eseguita, rivelando un essudato. Il conteggio dei globuli bianchi del liquido pleurico era relativamente basso, ma i neutrofili erano predominanti. La macchia di Gram non ha identificato alcun organismo. La toracentesi ripetuta ha rivelato un fluido emorragico. Durante il decorso ospedaliero, sono stati aggiunti fluconazolo e metronidazolo. La paziente ha subito una lesione del sistema nervoso centrale e il supporto è stato ritirato.

Sospetto che la paziente abbia avuto una polmonite batterica acuta con o senza empiema, ma dobbiamo anche considerare una polmonite fungina acuta, poiché era a rischio di infezioni opportunistiche. Un’altra considerazione è la sepsi della linea, con embolia polmonare settica. La linea, tuttavia, è stata inserita solo 5 giorni prima del suo ricovero, ed è improbabile che si sia infettata così gravemente in quei 5 giorni da provocare un deterioramento così profondo. L’endocardite infettiva è anche una possibilità a causa del suo recente intervento chirurgico e dell’inserimento della linea, che potrebbe essere stato complicato da un’infezione batterica delle valvole cardiache, in particolare sul lato destro.

Devo menzionare alcune potenziali cause non infettive del suo deterioramento. Il tromboembolismo venoso è una complicazione comune nei pazienti con il LES, che sono ad alto rischio di coaguli venosi profondi. Questa paziente non ha una storia di anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante o trombosi venosa profonda, ma sospetto che abbia avuto un certo grado di inattività a causa della sua malattia cronica e dei recenti ricoveri. Il tromboembolismo venoso può presentarsi con tutti i tipi di anomalie sulla radiografia del torace, e questi pazienti possono deteriorarsi rapidamente, diventare ipotensivi e morire.

La polmonite da lupus è generalmente classificata come acuta o cronica. Questo paziente non aveva prove di polmonite cronica, ma una polmonite acuta è possibile. La progressione della polmonite acuta è rapida, ma è generalmente un processo interstiziale bilaterale che non dovrebbe procedere fino al punto di shock settico. Infine, una lesione polmonare indotta dalla ciclofosfamide è possibile, perché aveva appena iniziato un ciclo di ciclofosfamide 5 giorni prima di questo ricovero. Tuttavia, le lesioni polmonari indotte dalla ciclofosfamide si verificano generalmente dopo dosi più elevate di questo farmaco, 10 volte superiori a quelle ricevute da questo paziente. La questione si riduce all’eziologia per poter effettuare un trattamento adeguato. Questo dipende da molteplici fattori: l’ospite, l’ambiente e l’organismo. Noi tendiamo a classificare la polmonite come acquisita in comunità (in ospiti sani o anormali) o nosocomiale (1). Questa paziente si è presentata da casa, quindi è possibile che abbia avuto una polmonite acquisita in comunità. Tuttavia, aveva anche avuto ricoveri recenti, che erano sufficienti per colonizzarla con patogeni endemici per un ambiente ospedaliero. Inoltre, è stata sottoposta a strumentazione con intubazione endotracheale per l’inserimento del Port-A-Cath. Questo ha aumentato notevolmente il rischio di infezione nosocomiale delle vie aeree e di polmoniti da aspirazione. Altre preoccupazioni ambientali includono esposizioni endemiche o zoonotiche. Non c’è davvero motivo di sospettare esposizioni zoonotiche in questo caso sulla base della storia fornita.

Le polmoniti possono essere considerate tipiche o atipiche. La polmonite batterica tipica può essere lobare o segmentale, ma non tendiamo a vedere anomalie radiografiche diffuse. La polmonite tipica è solitamente considerata in pazienti che si presentano entro un paio di giorni dall’inizio dei sintomi e i sintomi includono tipicamente dispnea, tosse produttiva di espettorato purulento e prostrazione. Al contrario, la polmonite atipica ha spesso un decorso più indolente, con tosse non produttiva e una varietà di risultati extrapolmonari prominenti nella presentazione. Le radiografie rivelano tipicamente infiltrati interstiziali o alveolari bilaterali nella polmonite atipica. La cavitazione potrebbe suggerire organismi necrotizzanti o anaerobi dopo l’aspirazione. La radiografia del torace può aiutare a formulare la diagnosi differenziale, ma può trarre in inganno.

È importante, naturalmente, fare la corretta diagnosi eziologica in modo da poter attuare un trattamento adeguato. L’eziologia della polmonite viene identificata solo nella metà dei casi in cui si tenta di farlo, e il paziente può non essere curato anche se si identifica la fonte e si stabilisce una terapia appropriata. I nostri metodi principali per fare una diagnosi si basano su studi dell’espettorato e del liquido pleurico, colture di sangue e test invasivi come la broncoscopia. I campioni di espettorato sono sottoposti alla colorazione di Gram e alle colture. Le emocolture sono positive dal 10% al 20% delle volte (2). La coltura del liquido pleurico in presenza di empiema può produrre una crescita batterica dal 20% al 40% delle volte se ottenuta prima dell’inizio degli antibiotici. Si stanno sviluppando o esistono già test per alcuni organismi per i quali si possono misurare antigeni o anticorpi specifici nel siero o per i quali si possono identificare obiettivi proteici nei campioni di espettorato. Anche i test di reazione a catena della polimerasi sono in fase di sviluppo per identificare certi organismi.

Questo paziente era abbastanza compromesso. Oltre ad avere il LES, che colpisce tutti i componenti dell’immunità, era stata sottoposta a corticosteroidi ad alte dosi per un lungo periodo. Aveva anche una malattia renale ed epatica cronica, che predispongono a certi tipi di polmonite, in particolare la polmonite gram-negativa. Recentemente è stata intubata per il suo Port-A-Cath, il che implica una compromissione diretta delle vie aeree. Aveva appena iniziato la chemioterapia con ciclofosfamide. La sua conta dei neutrofili era probabilmente in calo, e questo può essere stato l’insulto finale che ha permesso l’inizio della polmonite.

Quali sono le possibilità virali? Non è probabile che questa paziente sia morta per una polmonite virale. Se consideriamo le cause più comuni di polmonite virale, l’influenza e la varicella sono le principali. Tuttavia, questo paziente si è ammalato tardi nella stagione dell’influenza, rendendo questo meno probabile. La polmonite influenzale tende ad essere bilaterale, con infiltrati interstiziali piuttosto che lobari. Potrebbe aver avuto una malattia virale sottostante che l’ha predisposta a una superinfezione batterica, come l’influenza è nota per fare, ma stava bene quando ha subito il posizionamento del suo Port-A-Cath. Dubito che abbia avuto l’influenza. Nessuna lesione cutanea è stata descritta per sostenere una diagnosi di polmonite da varicella (3). Non abbiamo una storia di viaggio nota negli stati dei Four Corners, anche se questo non è necessario per contrarre la polmonite virale Sin Nombre. Casi di polmonite da hantavirus sono stati descritti in Texas, ma è necessaria l’esposizione a escrementi di topo cervo (4). La polmonite da citomegalovirus è una possibilità in questa paziente, perché era immunodepressa. La polmonite da citomegalovirus tende ad essere indolente e non pericolosa per la vita. Inoltre non è tipico avere il consolidamento di 1 o 2 lobi in una malattia da citomegalovirus.

La malattia micobatterica deve essere presa in considerazione in chiunque presenti una polmonite o infiltrati sulla radiografia del torace, a causa della prevalenza della tubercolosi. La tubercolosi polmonare primaria è spesso unilaterale e può coinvolgere il lobo inferiore piuttosto che quello superiore; può anche essere associata a un versamento. Non è quasi mai una malattia di tipo fulminante. Nei pazienti immunodepressi è più aggressiva, ma non procede verso lo shock settico a meno che non sia presente un’infezione batterica secondaria.

Anche gli organismi fungini devono essere considerati. La blastomicosi e la coccidioidomicosi sono endemiche in certe aree. La blastomicosi causa infiltrati polmonari. È più endemica nel sud-est degli Stati Uniti ed è associata a lesioni cutanee, che non si adattano a questo caso. La coccidioidomicosi è endemica negli stati del deserto occidentale. Infatti, lo sviluppo della coccidioidomicosi non richiede un’esposizione recente, ma può derivare dall’attivazione di un’esposizione precedente. La riattivazione della malattia latente si verifica più comunemente in individui immunodepressi come questo paziente. Il criptococco, che è un organismo ubiquitario, dovrebbe essere presente in modo più indolente con infiltrati bilaterali di tipo nodulare.

La mucormicosi non è comune. È particolarmente visto in pazienti con chetoacidosi diabetica, neutropenia prolungata, stati di sovraccarico di ferro e malnutrizione grave. Anche se questo paziente ha sviluppato la neutropenia, questa era recente e probabilmente secondaria alla sua terapia del cyclophosphamide. La mucormicosi sarebbe più probabile se la neutropenia fosse stata presente per un periodo prolungato. La mucormicosi generalmente causa infezioni nelle vie aeree superiori, classicamente i seni, causando un’infezione necrotica invasiva dei seni mascellari (5).

La Pneumocistis è diventata una malattia comune tra i pazienti immunocompromessi e immunosoppressi, che sono spesso trattati con profilassi empirica a causa della sua prevalenza. Questa malattia è tipicamente bilaterale, anche se la radiografia del torace può essere irrilevante. I versamenti sono estremamente rari. La malattia può progredire verso l’insufficienza respiratoria ma generalmente non verso lo shock settico.

La candida è un organismo fungino che potrebbe portare allo shock settico. Sarebbe insolito vedere la candidosi presentarsi come polmonite, ma il paziente è stato iniziato con il fluconazolo, quindi potrebbe essere stata una considerazione dei medici curanti. La colonizzazione candida aumentata della mucosa è stata vista in pazienti che sono curati con i farmaci immunosuppressori cronici e sono stati sugli antibiotici. Se si trattasse di candidemia, sarebbe più probabile che si sia verificata come un’infezione dalla linea di sutura, sia quella che è stata posta chirurgicamente 5 giorni prima della sua presentazione o da un precedente sito di linea endovenosa. La Candida viene diagnosticata facilmente con emocolture standard (3), e non abbiamo alcuna descrizione di emocolture positive nelle prime 24-48 ore della sua presentazione.

L’istoplasmosi, in particolare l’istoplasmosi progressiva disseminata, è riemersa con l’AIDS e l’aumento dell’uso di farmaci immunosoppressori (6). Questa malattia si presenta di solito con infiltrati nodulari bilaterali e talvolta con adenopatia. Può essere un’infezione primaria o essere riattivata con l’inizio dell’immunocompromissione. Tipicamente, i pazienti con istoplasmosi hanno epatosplenomegalia e ulcere mucose nel tratto gastrointestinale, che sono comunemente sanguinanti a causa della CID. Gli organismi possono a volte essere visti all’interno dei neutrofili su uno striscio di sangue periferico. Questi possono essere identificati su emocolture con centrifugazione per lisi, ma impiegano una settimana o due per crescere.

L’aspergillosi invasiva merita di essere menzionata. L’aspergillo è un organismo onnipresente nell’aria, che classicamente vediamo dopo episodi neutropenici prolungati (3). In genere, le unità di trapianto di midollo osseo o altri tipi di unità di trapianto sono le più preoccupate per questo organismo. Si presenta come una polmonite incessante con invasione vascolare e metastasi alla pelle e ad altri organi. L’analisi dell’espettorato può rivelare la presenza di ife, ma la broncoscopia è spesso necessaria per ottenere lavaggi o biopsie per l’istopatologia caratteristica. Alcune nuove tecniche diagnostiche sono in fase di sviluppo, compresi i test dell’antigene del siero, che renderanno la diagnosi più facile (7). L’aspergillosi è improbabile in questa paziente perché è stata neutropenica solo per pochi giorni.

Voglio passare a quella che penso sia la causa più probabile della sua malattia: la polmonite batterica. Con la polmonite batterica, abbiamo organismi non comuni, convenzionali e atipici. Alcuni organismi non comuni che causano polmonite fulminante includono l’antrace e la peste. Questi sono organismi zoonotici che sono ora negli arsenali biologici di alcuni gruppi militari. Non c’è una storia che suggerisca tale esposizione. La tularemia è un’altra infezione zoonotica. Non ci risulta che abbia maneggiato conigli, uccelli o topi.

La nocardiosi è abbastanza opportunista e può causare una polmonite progressiva e fatale. Tende ad essere un po’ più indolente ed è associata a metastasi al cervello.

Il pneumococco è la più comune delle polmoniti batteriche. Lo vediamo in pazienti immunocompetenti e immunocompromessi. Quelli con anomalie immunologiche o spleniche sono a maggior rischio di batteriemia e sepsi (2). Questa infezione segue la colonizzazione dell’orofaringe con Streptococcus pneumoniae e tipicamente si presenta con consolidamento, a volte con versamento pleurico. I pazienti possono progredire verso la setticemia, lo shock e la CID, che è compatibile con la presentazione di questo paziente. La diagnosi è conclusiva in circa il 50% dei casi, e le emocolture dei pazienti settici hanno maggiori probabilità di essere positive. Le possibilità di recuperare i batteri dall’espettorato o dal liquido pleurico sono maggiori nei pazienti molto tossici. Lo pneumococco merita considerazione soprattutto per la sua prevalenza.

Le infezioni da stafilococco sono considerate sensibili alla meticillina (MSSA) o resistenti alla meticillina (MRSA). Tipicamente, le infezioni da stafilococco sono ematogene (3). Nei pazienti ospedalizzati, questi agenti patogeni si trovano in linee di sutura, ferite chirurgiche o non chirurgiche, e una varietà di altre fonti. L’acquisizione broncopolmonare avviene tipicamente dopo la colonizzazione nasale, che si verifica nel 20% – 40% degli individui normali (8). La polmonite stafilococcica è stata associata a infezioni virali delle basse vie respiratorie, anche se entrambe possono verificarsi senza l’altra. La polmonite stafilococcica è una polmonite suppurativa, che spesso progredisce verso la necrosi e il coinvolgimento pleurico con empiema. Alcuni pazienti con la malattia stafilococcica presentano una sindrome da shock tossico, anche se questa dovrebbe essere associata a un’eruzione cutanea diffusa, che non è stata vista in questo paziente. Lo stafilococco aureo è abbastanza facilmente coltivato e identificato dall’espettorato, dal sangue e da altri fluidi corporei quando è presente nelle infezioni acute.

Gli aerobi gram-negativi sono quelli che generalmente portiamo con noi per via enterica. Le persone che sono immunocompromesse e le persone che sono state trattate con agenti bloccanti dell’acido o antiacidi per lunghi periodi hanno una maggiore incidenza di colonizzazione dello stomaco e dell’orofaringe con questi organismi. Questa paziente era a rischio di colonizzazione con questi organismi e quindi di infezione successiva. È molto probabile che abbia avuto una precedente colonizzazione delle vie aeree con questi organismi e che la sua intubazione per il posizionamento della linea abbia fornito il portale di ingresso al polmone per questi organismi. Lo shock è mediato da un’endotossina e può accompagnare una polmonite. Il peggiore dei bastoncini gram-negativi sarebbe lo Pseudomonas (9). Lo Pseudomonas è un organismo opportunista, e vediamo la sua colonizzazione in circa il 50% dei pazienti ospedalizzati da cui si ottengono colture dell’espettorato. Quando la colonizzazione di Pseudomonas progredisce verso la polmonite, è spesso necrotizzante e procede verso la batteriemia con shock endotossina-mediato. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti immunocompromessi. Questo organismo si coltiva abbastanza facilmente con le tecniche di laboratorio standard.

Tutti questi organismi batterici sono possibili cause della malattia della paziente. I farmaci antimicrobici che riceveva avrebbero dovuto coprire tutti questi organismi. Tuttavia, poiché era una paziente immunocompromessa e neutropenica, il trattamento con antibiotici appropriati potrebbe non essere stato sufficiente per la guarigione.

Quando pensiamo alla polmonite atipica, di solito pensiamo a micoplasma, clamidia e legionella. La presentazione atipica tende ad essere più indolente, con una tosse non produttiva e risultati extrapolmonari (2). Tuttavia, la legionella può presentarsi in una forma acuta e fulminante. Quando si tratta questo tipo di infezione, sono necessarie alte concentrazioni intracellulari di antibiotici; di solito si usa una serie di antibiotici diversi da quelli prescritti per le polmoniti tipiche. La durata del trattamento è di solito più lunga, e l’immunità cellulo-mediata è necessaria per la clearance. La legionella può essere acquisita in comunità o nosocomiale. I pazienti immunosoppressi, gli alcolisti, i fumatori con una storia di > 50 pacchetti-anno, o i pazienti con insufficienza renale, malattia polmonare ostruttiva cronica o diabete hanno dimostrato di essere a più alto rischio per questa infezione. Come in questo paziente, i pazienti spesso si presentano con lamentele di diarrea, mal di testa e stato mentale alterato. L’iponatriemia è anche descritta nella Legionella, così come le anomalie dei test di funzionalità epatica (10).

La diagnosi della polmonite da Legionella è più difficile di quella delle polmoniti tipiche perché la colorazione di Gram dell’espettorato mostra gli organismi raramente. La legionella si macchia di Gram negativamente ma è spesso difficile da apprezzare perché non trattiene bene la macchia ed è un piccolo bastoncino. La coltura della legionella richiede un mezzo che di solito si ottiene su richiesta speciale del laboratorio quando si sospetta la presenza di legionella. Ci vuole più tempo per far crescere l’organismo rispetto alla maggior parte degli altri batteri. Ci sono altri test diagnostici: le macchie di anticorpi fluorescenti diretti (DFA) dell’espettorato sono un po’ meno specifiche della coltura, e il test dell’antigene urinario è rapido ma rileva solo il siero del gruppo 1. Fortunatamente, il siero del gruppo 1 causa l’80% delle polmoniti da Legionella, quindi il test dell’antigene urinario è un’utile aggiunta alle colture quando si sospetta questo organismo (11).

In sintesi, credo che questa paziente fosse una donna immunocompromessa con polmonite batterica acuta, probabilmente con empiema pleurico e shock settico. Favorisco la Legionella rispetto allo Pseudomonas a causa degli altri risultati extrapolmonari alla presentazione e del fatto che nessuno degli antibiotici usati in questa paziente copriva specificamente la Legionella.

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