Sensory Nerve

Attivazione dei nervi sensoriali con una funzione efferente/motoria

I nervi sensoriali con una funzione motoria sono una sottopopolazione di nervi afferenti primari nocicettivi (non tutti gli afferenti primari nocicettivi hanno una funzione efferente/motoria). La maggior parte sono nocicettori polimodali, che vengono attivati da una varietà di stimoli tra cui livelli nocivi di pressione, calore e pH, e una varietà di agenti (classicamente dalla capsaicina vanilloide), agendo attraverso specifici recettori/canali ionici della superficie cellulare. Quando i terminali periferici di questi nervi sensoriali sono attivati da uno di questi stimoli nocivi, c’è un rilascio di neurotrasmettitori ai terminali centrali, che provoca il dolore e innesca i riflessi di evitamento/protezione. Contemporaneamente, i neurotrasmettitori vengono rilasciati dai terminali periferici dei nervi sensoriali in una funzione efferente/motoria, che porta, in generale, alla promozione del recupero e della riparazione dei tessuti.

Il rilascio periferico di neurotrasmettitore sensoriale può avvenire attraverso diversi meccanismi (Fig. 1). Ci può essere un rilascio diretto e locale di neuropeptidi sensoriali dagli stessi terminali periferici che sono attivati dallo stimolo. Poiché questo non coinvolge la trasmissione assonale degli impulsi, è insensibile al blocco della tetrodotossina dei canali del sodio voltaggio-gated. Un altro meccanismo comporta un rilascio di neuropeptidi a distanze variabili dal sito dello stimolo che è dovuto alla trasmissione antidromica dell’impulso ai terminali collaterali (riflesso assonico) e di conseguenza è sensibile alla tetrodotossina. La sua manifestazione fisiologica può essere vista nella risposta di flare nella pelle, una diffusione di un aumento del flusso sanguigno ad una certa distanza dallo stimolo, che può essere bloccato dalla defunzionalizzazione della capsaicina dei nervi sensoriali. La funzione efferente dei nervi sensoriali può anche essere suscitata dall’attivazione antidromica del tronco nervoso mediante stimolazione elettrica. Questo effetto non è imitato dalla somministrazione periaxonale di capsaicina (che defunzionalizza localmente i nervi), ed è sensibile al blocco da parte della tetrodotossina.

I nervi sensoriali con una funzione motoria esprimono una serie di diversi recettori/canali ionici di superficie cellulare attraverso i quali vengono attivate sia le loro funzioni afferenti che efferenti. Il recettore/canale ionico che ha senza dubbio ricevuto il maggior interesse, a causa del suo ruolo chiave nella segnalazione nocicettiva, è il recettore vanilloide di tipo 1 (o TRPV1), parte della superfamiglia dei canali ionici del potenziale recettoriale transitorio (TRP). Gli altri membri della famiglia TRPV sono canali cationici termosensibili non selettivi (TRPV1, TRPV2, TRPV3 e TRPV4) e canali selettivi del calcio coinvolti nell’assorbimento e riassorbimento del calcio attraverso gli epiteli (TRPV5 e TRPV6). Solo TRPV1 è attivato dalla capsaicina, un vanilloide e un composto pungente naturale che si trova nel peperoncino, e dal composto strutturalmente correlato di origine vegetale resiniferatoxin. Poiché i canali ionici TRPV1 non sono espressi dalla maggior parte degli altri neuroni autonomi, motoneuroni e neuroni centrali, questo conferisce alla capsaicina una notevole (ma non esclusiva) selettività per le fibre afferenti primarie C e Aδ e ha portato all’uso diffuso di questo agente nello studio della fisiologia e farmacologia dei nervi sensoriali. TRPA1 è un canale ionico espresso sui nervi sensoriali, ed è attivato dal tetraidrocannabinolo e dai composti solforati derivati dall’olio di senape e dall’aglio, e media il dolore e la vasodilatazione.

La capsaicina e altri stimoli agiscono sui canali TRPV1 per causare depolarizzazione, afflusso di calcio e conseguente rilascio di neurotrasmettitori dai nervi sensoriali. La capsaicina può bloccare la conduzione nervosa sensoriale e il rilascio di neurotrasmettitori attraverso una combinazione di effetti che includono la desensibilizzazione di TRPV1 e il blocco dei canali Ca2+ legati al voltaggio. La deplezione del neurotrasmettitore può contribuire all’effetto inibitorio della capsaicina sulla neurotrasmissione sensoriale. Usata cronicamente, la capsaicina è neurotossica. Questi effetti sono stati ampiamente utilizzati nell’identificazione e nella caratterizzazione dei nervi sensoriali. I bloccanti di TRPV1, tra cui il rosso rutenio, la 5′-iodoresiniferatoxina, la 6-iodonordiidrocapsaicina e la capsazepina sono stati utili anche per caratterizzare le risposte di TRPV1 e le proprietà dei nervi sensoriali con una funzione motoria.

I canali TRPV1 agiscono come nocicettori polimodali e conferiscono ai nervi sensoriali la loro sensibilità (la loro risposta afferente ed efferente) a specifici stimoli nocivi. Oltre alla loro attivazione da parte della capsaicina, i TRPV1, e quindi i nervi sensoriali, sono attivati dal calore nocivo (soglia di circa 43°C), dall’acidosi (pH < 6) (che può avvenire in caso di ischemia, infiammazione, esercizio muscolare, o danni alla barriera della mucosa dello stomaco), resiniferatoxin, fenilacetilrivanil, olivanil, allicina, canfora, alcuni eicosanoidi (ad esempio, 12-HPETE, 15-HPETE, 5-HETE, e leucotriene B4), e alcuni endocannabinoidi (anandamide, N-arachidonoyl-dopamina, e N-oleoyl-dopamina). I canali TRPV1 possono essere sensibilizzati da una varietà di meccanismi, tra cui l’idrolisi mediata dalla fosfolipasi C di PIP2; la fosforilazione mediata da PKA, che impedisce la rapida desensibilizzazione di TRPV1; la fosforilazione mediata da PKB, che aumenta la probabilità di gating del canale TRPV1; e una lieve acidosi (pH 6-7), che non attiva il recettore ma abbassa la soglia di attivazione di TRPV1 da parte del calore.

I nervi sensoriali possono essere attivati attraverso una serie di meccanismi oltre all’attivazione di TRPV1. La 5-HT, che viene rilasciata dalle piastrine e dai mastociti attivati, agisce attraverso i recettori 5-HT3 per attivare i nervi sensoriali, e gli antagonisti dei recettori 5-HT3 sono antinfiammatori, analgesici e bloccano i riflessi evocati dalla 5-HT. L’istamina, rilasciata dai mastociti, agisce principalmente attraverso i recettori H1 per attivare i nervi sensoriali. La bradichinina è una proteina plasmatica ematica prodotta localmente che ha una serie di effetti pro-infiammatori tra cui la stimolazione dei nervi sensoriali, che porta al dolore e alle risposte riflesse (in gran parte attraverso i recettori B2), e il rilascio di CGRP e tachichinina, che porta a effetti motori tra cui lo stravaso di proteine plasmatiche nella pelle e nelle vie respiratorie e a effetti crono- e inotropi positivi negli atri isolati. L’attivazione di TRPV1 può far sì che i nervi sensoriali diventino insensibili agli stimoli precedentemente menzionati.

I metaboliti dell’acido arachidonico sono attori chiave nell’infiammazione perché sono prodotti da altri mediatori infiammatori, e possono attivare i nervi sensoriali sia attraverso TRPV1 (12-HPETE e 15-HPETE) sia indipendentemente da TRPV1 (per esempio, prostaciclina, lipossina A4). Possono anche potenziare, causando la sensibilizzazione, sia le funzioni sensoriali che quelle efferenti dei nervi sensoriali. Il fattore attivante le piastrine è un mediatore lipidico dell’infiammazione che attiva i nervi sensoriali. I nervi sensoriali esprimono recettori nicotinici che mediano un rilascio di tachichinine e/o CGRP, che spiega gli effetti motori dell’acetilcolina in una varietà di tessuti tra cui cuore, bronchi e polmoni. Altre sostanze che hanno dimostrato di attivare i nervi sensoriali includono N-formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP), interleuchina-1, neurotensina, ossido nitrico, acido γ-aminobutirrico (GABA; attraverso GABAA), adenosina (attraverso i recettori A2), ouabain e Ca2+.

L’ATP può essere rilasciato da molti tipi diversi di cellule durante i processi normali e le lesioni dei tessuti, e ci sono alcune prove che può essere rilasciato come neurotrasmettitore dai terminali centrali e periferici di alcuni nervi sensoriali. L’ATP e i suoi analoghi causano correnti depolarizzanti nei gangli della radice dorsale (DRG) e nei neuroni trigeminali, azioni mediate da recettori omomerici P2X3 e/o recettori eteromerici P2X2/3. Nelle cellule DRG, la depolarizzazione può portare al rilascio di glutammato e peptidi. L’ATP eccita anche i terminali periferici delle afferenze C- e Aδ-nocicettive e provoca risposte al dolore in vivo. Tuttavia, l’ATP non ha dimostrato di essere efficace nell’evocare una funzione efferente ai terminali periferici dei nervi sensoriali. Infatti, una mancanza di coinvolgimento dei nervi sensoriali sensibili alla capsaicina è stata dimostrata nelle risposte funzionali all’ATP e all’α,β-metilene ATP (un ligando P2X-selettivo) nelle arterie mesenteriche. Allo stesso modo, negli atri l’ATP non attiva la funzione efferente dei nervi sensoriali ma, piuttosto, inibisce, attraverso i recettori dell’adenosina P1, la funzione efferente inotropa positiva causata dalla stimolazione transmurale dei nervi sensoriali.

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