Zohydro vs Hysingla: Qual è la differenza tra questi agenti a rilascio prolungato?

Chiedete all’esperto di marzo 2016

Per i pazienti con dolore da moderato a grave, gli oppioidi sono stati utilizzati come una pietra miliare della terapia farmaceutica per contribuire a migliorare il sollievo dal dolore e la qualità della vita.

Ci sono un vasto numero di oppioidi e combinazioni di oppioidi sul mercato, che differiscono per meccanismi d’azione, profili farmacocinetici e farmacodinamici, formulazioni e altre caratteristiche che danno ai fornitori la possibilità di trattare i loro pazienti in modo individualizzato.

L’idrocodone è un agonista oppioide semisintetico che si lega ai recettori mu con relativa selettività, dando luogo alla tipica attività agonista oppioide.1 Storicamente è stato formulato commercialmente come prodotti di combinazione a rilascio immediato (IR) contenenti acetaminofene (APAP), aspirina (ASA) o ibuprofene per pazienti con dolore da moderato a grave; butalbital, aspirina o acetaminofene con caffeina per pazienti con mal di testa; e vari alcaloidi della belladonna per agire come antitosse.2

Negli ultimi anni, 2 prodotti a rilascio prolungato (ER) di idrocodone sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti – Zoidro e Hysingla.1,3 Questi prodotti contengono solo idrocodone e differiscono in vari modi, sia quando vengono confrontati l’uno con l’altro sia quando vengono confrontati con altri oppioidi.

Brief Approval History

Il 25 ottobre 2013 la FDA ha approvato Zohydro (sviluppato da Zogenix) per il trattamento del dolore moderato o grave.4 Un anno dopo, il 20 novembre 2014, la FDA ha approvato Hysingla (sviluppato e prodotto da Purdue Pharma), il secondo prodotto a base di idrocodone mono-entità per il trattamento del dolore da moderato a grave.5

Ad entrambi i farmaci è stato assegnato lo stato di sostanza controllata Schedule II dalla U.S. Drug Enforcement Agency (DEA). Nell’agosto 2014, la DEA ha riclassificato tutti i prodotti di combinazione di idrocodone a breve durata d’azione dalla Tabella III alla Tabella II.6

I prodotti di combinazione erano originariamente nella Tabella III apparentemente perché offrivano un effetto sinergico, diminuendo la quantità di idrocodone necessaria per raggiungere i livelli terapeutici di sollievo dal dolore e creando così meno possibilità che i pazienti provassero effetti euforici dall’oppioide.7

Si credeva anche che gli effetti avversi causati dalle concentrazioni più alte dei farmaci adiuvanti (APAP, ASA, ibuprofene) avrebbero limitato la quantità totale di farmaci assunti in una sola volta, diminuendo ulteriormente la probabilità di abuso o uso improprio.8

Purtroppo, queste convinzioni erano più teoriche che clinicamente rilevanti. Diversi studi hanno dimostrato che l’idrocodone (sia la combinazione che la singola entità) ha una responsabilità d’abuso simile se paragonato a vari oppioidi della Tabella II, tra cui morfina, ossicodone e idromorfone, a dosi equivalenti.9,10

Ci sono alcuni studi contraddittori che suggeriscono che l’ossicodone ha il profilo di responsabilità d’abuso più alto a causa dei punteggi di gradimento più alti e dei minori effetti negativi.9 Tuttavia, la stragrande maggioranza della letteratura sostiene una relativa uguaglianza in termini di potenziale di abuso tra l’idrocodone e gli altri oppioidi.

Questa consapevolezza è stata parte della ragione della riprogrammazione avvenuta nel 2014. Lo stato di New York ha promulgato la legislazione per cambiare la programmazione in anticipo rispetto alla regolamentazione federale. Questo ha portato a una diminuzione delle prescrizioni di idrocodone che è stata congruente con un aumento delle prescrizioni di ossicodone – quasi allo stesso tasso.11 Questa tendenza è illustrata nella Figura 1.

Zohydro

Ogni capsula di gelatina dura Zohydro ER contiene 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, o 50 mg di idrocodone per un dosaggio ogni 12 ore.1 Tale dosaggio di Zohydro ER comporta un’esposizione complessiva all’idrocodone simile a quella dei prodotti a base di idrocodone IR, ma le sue concentrazioni massime sono inferiori (Figura 2).1

L’assorbimento prolungato fa sì che il picco di concentrazione si verifichi circa 5 ore dopo la somministrazione della dose e un’emivita plasmatica totale di circa 8 ore. Questa emivita permette un dosaggio ogni 12 ore e il raggiungimento dello stato stazionario circa 3 giorni dopo l’inizio. È importante notare che queste proprietà farmacocinetiche sono indipendenti dalla dose di Zohydro ER fino a 50 mg.1

L’approvazione iniziale di Zohydro ER è stata estremamente controversa, in quanto la formulazione originale non conteneva la tecnologia di deterrenza dell’abuso (ADT).12-14 Ciò ha avuto significative ripercussioni politiche tra i governi statali e varie organizzazioni professionali e di difesa dei pazienti, compreso il governatore dello stato del Massachusetts che ha dichiarato lo stato di emergenza e ha vietato i privilegi di prescrizione di Zohydro nel 2014.13

Molti critici della formulazione originale di Zohydro ER sostenevano che, essendo a rilascio prolungato e avendo quantità maggiori di idrocodone per capsula, avrebbe permesso un maggiore potenziale di abuso quando non veniva assunto come prescritto. Mentre queste affermazioni teoricamente possono essere vere, il fatto è che non ci sono oppioidi orali sul mercato che sono al 100% a prova di abuso – le persone possono ancora prendere più unità di dosaggio di quanto prescritto.15 Questa e altre ragioni sono il motivo per cui un giudice federale alla fine ha rovesciato il divieto nel Massachusetts.13

Per prescrivere Zohydro ER, i medici sono tenuti a completare una valutazione del rischio e un accordo sul trattamento del dolore – una restrizione che in sostanza è una buona pratica medica per tutti i farmaci prescritti, oppioidi o no.13

Nel gennaio 2015, Zohydro ER è stato riformulato per contenere la tecnologia BeadTek.16 La tecnologia BeadTek di Zohydro ER contiene “eccipienti che formano un gel viscoso quando vengono schiacciati e sciolti nei liquidi”, rendendo l’idrocodone difficile da iniettare.17 È importante notare che questa nuova formulazione di Zohydro ER mantiene gli stessi profili farmacocinetici e di efficacia delle vecchie formulazioni, tuttavia sono in corso studi per ottenere l’approvazione della FDA per l’etichettatura ADT nel foglio illustrativo aggiornato.17

Purtroppo, a causa dell’aumento dei costi finanziari dell’incorporazione dell’ADT, Zogenix ha infine venduto il suo prodotto a Pernix nell’aprile 2015.18

Hysingla

Hysingla ER è stato originariamente approvato con ADT. Ogni compressa rivestita con film Hysingla ER contiene 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg o 120 mg di idrocodone da somministrare una volta al giorno.3 Come Zohydro ER, rispetto ai prodotti a rilascio immediato di idrocodone, l’esposizione complessiva di Hysingla è simile, ma le concentrazioni massime sono inferiori (Figura 3). Il picco di concentrazione sierica si verifica a 14-16 ore per tutte le dosi, e l’emivita terminale media varia da 7 a 9 ore. Questa emivita permette di dosare ogni 24 ore e di raggiungere lo stato stazionario circa 3 giorni dopo l’inizio.3

L’ADT di Hysingla lo rende più difficile da schiacciare, rompere o sciogliere, ma quando viene schiacciato e messo in un liquido forma un gel spesso, aumentando la difficoltà di iniezione.32 I dati in vitro hanno dimostrato che questo ADT può aiutare a scoraggiare l’uso intranasale e intravenoso, e che ci si aspetta che riduca l’abuso intranasale e orale quando viene masticato.3 Sebbene non ci siano stati finora studi che confrontino direttamente la capacità delle 2 formule di Zohydro e Hysingla di scoraggiare l’abuso o l’uso improprio, tutti gli oppioidi hanno il potenziale di essere abusati.

Sia Zohydro ER che Hysingla ER sono tenuti a fornire una sorveglianza post-marketing per l’approvazione da parte della FDA dell’etichetta di deterrente all’abuso. Nonostante i vantaggi dell’idrocodone a rilascio prolungato delineati sopra, vari gruppi politici e politici li hanno accolti entrambi con pesanti critiche. Entrambi i prodotti ora contengono ADT, che si spera possa dissuadere e scoraggiare gli abusatori in modo che chi soffre di dolore legittimo possa usare questi agenti.

In effetti, i dati raccolti dal National Addictions Vigilance Intervention and Prevention Program (NAVIPPRO) tra febbraio 2014 e giugno 2015 hanno mostrato che su poco più di 85.000 valutazioni di centri di trattamento di abuso di sostanze, circa il 22% ha riportato l’abuso di qualsiasi oppioide da prescrizione (più di 18.000 casi). In questo contesto, solo 39 casi (0,05% di tutte le valutazioni) erano legati a Zohydro.20

È importante notare che sia Zohydro ER che Hysingla ER costituiscono solo una piccola parte (<1%) della quota di mercato degli oppioidi a rilascio prolungato.21 Pertanto, il numero di segnalazioni di abuso dovrebbe essere basso rispetto agli oppioidi con una quota di mercato maggiore.

Per comunicazioni dell’autore con Purdue, gli studi post-marketing pianificati per Hysingla ER valuteranno l’uso improprio e l’abuso, e le loro conseguenze, la dipendenza, l’overdose e la morte nella comunità. I dati di questi studi saranno presentati alla FDA e resi disponibili.

Sommario

Da una prospettiva politica, la creazione dei prodotti a base di idrocodone ER ha scatenato molta angoscia tra i legislatori, i media e gli attivisti politici a livello nazionale. Tuttavia, l’espansione del nostro armamentario farmacologico fornisce più opzioni, non solo quando si iniziano certe terapie per i pazienti, ma anche quando i pazienti sperimentano reazioni avverse o allergiche ai farmaci, e/o fallimenti nel dosaggio.

I pazienti che soffrono di dolore cronico devono avere accesso a opzioni di agenti multipli come Zohydro ER e Hysingla ER con l’avvertenza che siano accuratamente selezionati, prescritti e dispensati da fornitori e farmacisti ben intenzionati e istruiti, che devono tutti guardare oltre lo stigma negativo e la retorica per servire al meglio i loro pazienti.

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