Nerf sensoriel

Activation des nerfs sensoriels ayant une fonction efférente/motrice

Les nerfs sensoriels ayant une fonction motrice constituent une sous-population de nerfs afférents primaires nociceptifs (tous les afférents primaires nociceptifs n’ont pas une fonction efférente/motrice). La majorité d’entre eux sont des nocicepteurs polymodaux, activés par divers stimuli, notamment des niveaux nocifs de pression, de chaleur et de pH, ainsi que par divers agents (classiquement par la capsaïcine, un vanilloïde), qui agissent par l’intermédiaire de récepteurs/canaux ioniques spécifiques à la surface des cellules. Lorsque les terminaisons périphériques de ces nerfs sensoriels sont activées par l’un de ces stimuli nocifs, il y a une libération de neurotransmetteurs au niveau des terminaisons centrales, ce qui provoque la douleur et déclenche des réflexes d’évitement/de protection. De façon concomitante, des neurotransmetteurs sont libérés au niveau des terminaux périphériques des nerfs sensoriels dans une fonction efférente/motrice, ce qui conduit, en général, à la promotion de la récupération et de la réparation des tissus.

La libération périphérique de neurotransmetteur sensoriel peut se faire par différents mécanismes (Fig. 1). Il peut y avoir une libération directe et locale de neuropeptides sensoriels à partir des mêmes terminaux périphériques qui sont activés par le stimulus. Comme ce mécanisme n’implique pas le transport axonal des impulsions, il est insensible au blocage des canaux sodiques voltage-dépendants par la tétrodotoxine. Un autre mécanisme implique une libération de neuropeptides à des distances variables du site du stimulus qui est due à un transport antidromique de l’impulsion vers les terminaux collatéraux (réflexe axonal) et est donc sensible à la tétrodotoxine. Sa manifestation physiologique peut être observée dans la réaction d’inflammation de la peau, une propagation de l’augmentation du flux sanguin à une certaine distance du stimulus, qui peut être bloquée par la défonctionnalisation des nerfs sensoriels par la capsaïcine. La fonction efférente des nerfs sensoriels peut également être déclenchée par l’activation antidromique du tronc nerveux par stimulation électrique. Cet effet n’est pas mimé par l’administration périaxonale de capsaïcine (qui défonctionnalise localement les nerfs), et est sensible au blocage par la tétrodotoxine.

Les nerfs sensoriels ayant une fonction motrice expriment un certain nombre de récepteurs/canaux ioniques de surface cellulaire différents par lesquels leurs fonctions afférentes et efférentes sont activées. Le récepteur/canal ionique qui a sans doute suscité le plus d’intérêt, en raison de son rôle clé dans la signalisation nociceptive, est le récepteur vanilloïde de type 1 (ou TRPV1), qui fait partie de la superfamille des récepteurs de potentiel transitoire (TRP) des canaux ioniques. Les autres membres de la famille TRPV sont des canaux cationiques non sélectifs thermosensibles (TRPV1, TRPV2, TRPV3 et TRPV4) et des canaux sélectifs calciques impliqués dans l’absorption et la réabsorption du calcium à travers les épithéliums (TRPV5 et TRPV6). Seul le TRPV1 est activé par la capsaïcine, un vanilloïde et un composé piquant naturel que l’on trouve dans les piments forts, et par la résiniferatoxine, un composé végétal structurellement apparenté. Comme les canaux ioniques TRPV1 ne sont pas exprimés par la plupart des autres neurones autonomes, des motoneurones et des neurones centraux, cela confère à la capsaïcine une sélectivité remarquable (mais non exclusive) pour les fibres afférentes primaires C- et Aδ et a conduit à l’utilisation généralisée de cet agent dans l’étude de la physiologie et de la pharmacologie des nerfs sensoriels. TRPA1 est un canal ionique exprimé sur les nerfs sensoriels, et est activé par le tétrahydrocannabinol et les composés soufrés dérivés de l’huile de moutarde et de l’ail, et médiateur de la douleur et de la vasodilatation.

La capsaïcine et d’autres stimuli agissent sur les canaux TRPV1 pour provoquer une dépolarisation, un influx de calcium et une libération consécutive de neurotransmetteurs par les nerfs sensoriels. La capsaïcine peut bloquer la conduction nerveuse sensorielle et la libération de neurotransmetteurs par une combinaison d’effets comprenant la désensibilisation des TRPV1 et le blocage des canaux Ca2+ dépendant du voltage. La déplétion des neurotransmetteurs peut contribuer à l’effet inhibiteur de la capsaïcine sur la neurotransmission sensorielle. Utilisée de façon chronique, la capsaïcine est neurotoxique. Ces effets ont été largement utilisés dans l’identification et la caractérisation des nerfs sensoriels. Les bloqueurs de TRPV1, notamment le rouge de ruthénium, la 5′-iodoresiniferatoxine, la 6-iodonordihydrocapsaïcine et la capsazépine ont également été utiles pour caractériser les réponses de TRPV1, ainsi que les propriétés des nerfs sensoriels ayant une fonction motrice.

Les canaux TRPV1 agissent comme des nocicepteurs polymodaux et confèrent aux nerfs sensoriels leur sensibilité (leur réactivité afférente et efférente) à des stimuli nocifs spécifiques. Outre leur activation par la capsaïcine, les TRPV1, et donc les nerfs sensitifs, sont activés par une chaleur nocive (seuil d’environ 43°C), une acidose (pH < 6) (qui peut survenir lors d’une ischémie, d’une inflammation, d’un exercice musculaire, ou d’une lésion de la barrière muqueuse de l’estomac), la résinifératoxine, le phénylacétylrivanil, l’olivanil, l’allicine, le camphre, certains eicosanoïdes (par exemple, 12-HPETE, 15-HPETE, 5-HETE et leucotriène B4) et certains endocannabinoïdes (anandamide, N-arachidonoyl-dopamine et N-oléoyl-dopamine). Les canaux TRPV1 peuvent être sensibilisés par divers mécanismes, notamment l’hydrolyse de PIP2 médiée par la phospholipase C, la phosphorylation médiée par la PKA, qui empêche la désensibilisation rapide de TRPV1, la phosphorylation médiée par la PKB, qui augmente la probabilité de gating des canaux TRPV1, et une acidose légère (pH 6-7), qui n’active pas elle-même le récepteur mais abaisse le seuil d’activation de TRPV1 par la chaleur.

Les nerfs sensoriels peuvent être activés par un certain nombre de mécanismes en plus de l’activation de TRPV1. Le 5-HT, qui est libéré par les plaquettes et les mastocytes activés, agit via les récepteurs 5-HT3 pour activer les nerfs sensoriels, et les antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont anti-inflammatoires, analgésiques et bloquent les réflexes provoqués par le 5-HT. L’histamine, libérée par les mastocytes, agit principalement via les récepteurs H1 pour activer les nerfs sensoriels. La bradykinine est une protéine plasmatique sanguine produite localement qui a un certain nombre d’effets pro-inflammatoires, notamment la stimulation des nerfs sensoriels, entraînant des réponses douloureuses et réflexes (principalement par l’intermédiaire des récepteurs B2), et la libération de CGRP et de tachykinine, entraînant des effets moteurs, notamment l’extravasation des protéines plasmatiques dans la peau et les voies respiratoires, et des effets chrono- et inotropes positifs dans des oreillettes isolées. L’activation de TRPV1 peut rendre les nerfs sensoriels insensibles aux stimuli mentionnés précédemment.

Les métabolites de l’acide arachidonique sont des acteurs clés de l’inflammation car ils sont produits par d’autres médiateurs inflammatoires, et peuvent activer les nerfs sensoriels à la fois via TRPV1 (12-HPETE et 15-HPETE) et indépendamment de TRPV1 (par exemple, prostacycline, lipoxine A4). Ils peuvent également potentialiser, en provoquant une sensibilisation, les fonctions sensorielles et efférentes des nerfs sensoriels. Le facteur d’activation des plaquettes est un médiateur lipidique de l’inflammation qui active les nerfs sensoriels. Les nerfs sensoriels expriment des récepteurs nicotiniques qui médient la libération de tachykinines et/ou de CGRP, ce qui explique les effets moteurs de l’acétylcholine dans divers tissus, notamment le cœur, les bronches et les poumons. D’autres substances se sont révélées capables d’activer les nerfs sensoriels, notamment la N-formyl-méthionyl-leucyl-phénylalanine (FMLP), l’interleukine-1, la neurotensine, le monoxyde d’azote, l’acide γ-aminobutyrique (GABA ; via GABAA), l’adénosine (via les récepteurs A2), la ouabaïne et le Ca2+.

L’ATP peut être libérée par de nombreux types de cellules au cours des processus normaux et des lésions tissulaires, et il existe des preuves qu’elle peut être libérée en tant que neurotransmetteur à partir des terminaisons centrales et périphériques de certains nerfs sensoriels. L’ATP et ses analogues provoquent des courants dépolarisants dans les neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG) et du trijumeau, actions médiées par les récepteurs homomériques P2X3 et/ou les récepteurs hétéromériques P2X2/3. Dans les cellules du DRG, la dépolarisation peut conduire à la libération de glutamate et de peptides. L’ATP excite également les terminaisons périphériques des afférences C- et Aδ-nociceptives et provoque des réponses douloureuses in vivo. Cependant, il n’a pas été démontré que l’ATP était efficace pour évoquer une fonction efférente au niveau des terminaisons périphériques des nerfs sensoriels. En effet, un manque d’implication des nerfs sensoriels sensibles à la capsaïcine a été démontré dans les réponses fonctionnelles à l’ATP et à l’α,β-méthylène ATP (un ligand P2X-sélectif) dans les artères mésentériques. De même, dans les oreillettes, l’ATP n’active pas la fonction efférente des nerfs sensoriels mais, au contraire, inhibe, via les récepteurs de l’adénosine P1, la fonction efférente inotrope positive provoquée par la stimulation transmurale des nerfs sensoriels.

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