Nervo Sensorial

Ativação de Nervos Sensoriais com Função Eferente/Motora

Nervos Sensoriais com Função Motora são uma subpopulação de nervos aferentes primários nociceptivos (nem todos os aferentes primários nociceptivos têm uma função eferente/motora). A maioria são nociceptores polimodais, sendo activados por uma variedade de estímulos, incluindo níveis nocivos de pressão, calor e pH, e uma variedade de agentes (classicamente pela capsaicina vanilóide), actuando através de receptores de superfície celular/canais de iões específicos. Quando os terminais periféricos destes nervos sensoriais são activados por um destes estímulos nocivos, há uma libertação de neurotransmissores nos terminais centrais, o que provoca dor e desencadeia reflexos evitadores/protectores. Concomitantemente, os neurotransmissores são libertados dos terminais periféricos dos nervos sensoriais numa função eferente/motora, o que leva, em geral, à promoção da recuperação e reparação dos tecidos.

A libertação periférica dos neurotransmissores sensoriais pode ter lugar através de diferentes mecanismos (Fig. 1). Pode haver uma libertação directa e local de neuropeptídeos sensoriais a partir dos mesmos terminais periféricos que são activados pelo estímulo. Como isto não envolve a transmissão axonal de impulsos, é insensível ao bloqueio por tetrodotoxinas dos canais de sódio em tensão. Outro mecanismo envolve uma libertação de neuropeptídeos a distâncias variáveis do local do estímulo que se deve ao transporte antidrómico do impulso para terminais colaterais (reflexo axonal) e, consequentemente, é sensível à tetrodotoxina. A sua manifestação fisiológica pode ser vista na resposta à erupção cutânea, uma propagação do aumento do fluxo sanguíneo a alguma distância para fora do estímulo, que pode ser bloqueada pela defuncionalização da capsaicina dos nervos sensoriais. A função eferente dos nervos sensoriais também pode ser desencadeada pela activação antidrómica do tronco nervoso por estimulação eléctrica. Este efeito não é imitado pela administração periaxonal de capsaicina (que localmente defunciona os nervos), e é sensível ao bloqueio por tetrodotoxina.

Nervos sensoriais com uma função motora expressam um número de diferentes receptores de superfície celular/canais de iões através dos quais as suas funções aferentes e eferentes são activadas. O receptor/canal de iões que sem dúvida recebeu maior interesse, devido ao seu papel-chave na sinalização nociceptiva, é o receptor vanilóide tipo 1 (ou TRPV1), parte da superfamília de potenciais receptores transitórios (TRP) dos canais de iões. Os outros membros da família TRPV são canais catiónicos não selectivos termossensíveis (TRPV1, TRPV2, TRPV3 e TRPV4) e canais selectivos de cálcio envolvidos na absorção e reabsorção de cálcio através dos epitélios (TRPV5 e TRPV6). Apenas o TRPV1 é activado pela capsaicina, um composto vanilóide e naturalmente pungente encontrado em pimentos quentes, e pela resinaiferatoxina composta derivada de plantas estruturalmente relacionadas. Como os canais iónicos de TRPV1 não são expressos pela maioria dos outros neurónios autonómicos, motorneuronas e neurónios centrais, isto confere à capsaicina uma notável (mas não exclusiva) selectividade para as fibras C e Aδ aferentes primárias e levou à utilização generalizada deste agente no estudo da fisiologia e farmacologia dos nervos sensoriais. TRPA1 é um canal iónico expresso em nervos sensoriais, e é activado por tetrahidrocanabinol e compostos de enxofre derivados de óleo de mostarda e alho, e mede a dor e vasodilatação.

Capsaicina e outros estímulos actuam nos canais TRPV1 para causar despolarização, influxo de cálcio e consequente libertação de neurotransmissores dos nervos sensoriais. A capsicina pode bloquear a condução nervosa sensorial e a libertação de neurotransmissores através de uma combinação de efeitos que incluem a dessensibilização do TRPV1 e o bloqueio dos canais de Ca2+ em tensão. O esgotamento dos neurotransmissores pode contribuir para o efeito inibidor da capsaicina na neurotransmissão sensorial. Utilizada cronicamente, a capsaicina é neurotóxica. Estes efeitos têm sido amplamente utilizados na identificação e caracterização dos nervos sensoriais. Os bloqueadores de TRPV1, incluindo o vermelho ruténio, 5′-iodoresiniferatoxina, 6-iodonordi-hidrocapsaicina, e capsazepina também têm sido úteis na caracterização das respostas de TRPV1, e as propriedades dos nervos sensoriais com uma função motora.

canais de TRPV1 actuam como nociceptores polimodais e conferem aos nervos sensoriais a sua sensibilidade (a sua resposta aferente e eferente) a estímulos nocivos específicos. Além da sua activação pela capsaicina, o TRPV1, e por conseguinte os nervos sensoriais, são activados pelo calor nocivo (limiar de aproximadamente 43°C), acidose (pH < 6) (que pode ocorrer por isquemia, inflamação, exercício muscular, ou danos na barreira mucosa do estômago), resiniferatoxina, fenilacetylrivanil, olivanil, alicina, cânfora, alguns eicosanóides (por exemplo, 12-HPETE, 15-HPETE, 5-HETE, e leucotrieno B4), e certos endocanabinóides (anandamida, N-arachidonoyl-dopamina, e N-oleoyl-dopamina). Os canais TRPV1 podem ser sensibilizados por uma variedade de mecanismos, incluindo a hidrólise mediada por fosfolipase C de PIP2; a fosforilação mediada por PKA, que impede a dessensibilização rápida do TRPV1; a fosforilação mediada por PKB, que aumenta a probabilidade de canais de TRPV1 se tornarem canais; e a acidose ligeira (pH 6-7), que por si só não activa o receptor mas baixa o limiar de activação do TRPV1 pelo calor.

Nervos sensoriais podem ser activados através de vários mecanismos, para além da activação de TRPV1. O 5-HT, que é libertado de plaquetas e mastócitos activados, actua através de receptores 5-HT3 para activar nervos sensoriais, e os antagonistas do receptor 5-HT3 são anti-inflamatórios, analgésicos, e bloqueiam os reflexos de 5-HT. A histamina, libertada pelos mastócitos, actua principalmente através de receptores H1 para activar os nervos sensoriais. A bradicinina é uma proteína plasmática do sangue produzida localmente que tem uma série de efeitos pró-inflamatórios, incluindo a estimulação dos nervos sensoriais, levando a dores e respostas reflexas (em grande parte através de receptores B2), e CGRP e libertação de taquicinina, levando a efeitos motores, incluindo extravasamento da proteína plasmática na pele e vias aéreas e a efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos em átrios isolados. A activação do TRPV1 pode fazer com que os nervos sensoriais se tornem insensíveis aos estímulos anteriormente mencionados.

Arachidonic acid metabolites are key players in inflammation because they are produced by other inflammatory mediators, and can activate sensory nerves both via TRPV1 (12-HPETE and 15-HPETE) and independently of TRPV1 (eg, prostacyclin, lipoxin A4). Podem também potenciar, causando sensibilização, tanto as funções sensoriais como eferentes dos nervos sensoriais. O factor activador de plaquetas é um mediador lipídico da inflamação que activa os nervos sensoriais. Os nervos sensoriais expressam receptores nicotínicos que mediam uma libertação de taquicininas e/ou CGRP, o que explica os efeitos motores da acetilcolina numa variedade de tecidos, incluindo coração, brônquios e pulmão. Outras substâncias que se demonstrou activarem os nervos sensoriais incluem N-formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP), interleucina-1, neurotensina, óxido nítrico, γ-aminobutírico (GABA; via GABAA), adenosina (via receptores A2), ouabain e Ca2+.

ATP pode ser libertado a partir de muitos tipos diferentes de células durante processos normais e lesões tecidulares, e há algumas evidências de que pode ser libertado como neurotransmissor tanto dos terminais centrais como periféricos de alguns nervos sensoriais. O ATP e os seus análogos causam correntes despolarizantes em gânglio radicular dorsal (DRG) e neurónios do trigémeo, acções mediadas por receptores homoméricos P2X3 e/ou receptores heteroméricos P2X2/3. Nas células DRG, a despolarização pode levar à libertação de glutamato e peptídeo. O ATP também excita os terminais periféricos de aferentes C- e Aδ-nociceptivos e elicita as respostas à dor in vivo. Contudo, o ATP não demonstrou ser eficaz a evocar uma função eferente nos terminais periféricos dos nervos sensoriais. De facto, a falta de envolvimento de nervos sensoriais sensíveis à capsaicina foi demonstrada em respostas funcionais ao ATP e α,β-methylene ATP (um ligante selectivo P2X) em artérias mesentéricas. Do mesmo modo, nos átrios, o ATP não activa a função eferente dos nervos sensoriais, mas inibe, através dos receptores de adenosina P1, a função eferente inotrópica positiva causada pela estimulação transmural dos nervos sensoriais.

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