Zohydro vs Hysingla: Qual é a diferença entre estes agentes de libertação prolongada?

Ask the Expert de Março de 2016

Para pacientes com dor moderada a grave, os opiáceos têm sido utilizados como pedra angular da terapia farmacêutica para ajudar a melhorar o alívio da dor e a qualidade de vida.

Há um vasto número de opiáceos e combinações de opiáceos no mercado, que diferem em mecanismos de acção, perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos, formulações e outras características que dão aos prestadores a capacidade de tratar os seus pacientes de forma individualizada.

Hidrocodona é um agonista opióide semi-sintético que se liga a receptores mu com relativa selectividade, resultando em actividade típica de agonista opiáceo.1 Este tem sido historicamente formulado comercialmente como produtos combinados de libertação imediata (RI) contendo acetaminofeno (APAP), aspirina (ASA), ou ibuprofeno para pacientes com dores moderadas a severas; butalbital, aspirina, ou acetaminofeno com cafeína para pacientes com dores de cabeça; e vários alcalóides beladona para agir como um antitussivo.2

Nos últimos anos, 2 produtos de libertação prolongada de hidrocodona (ER) foram aprovados pela FDA (Food and Drug Administration) dos EUA – Zohydro e Hysingla.1,3 Estes produtos contêm apenas hidrocodona e diferem de várias formas, tanto quando comparados entre si como quando combinados com outros opiáceos.

Histórico de Aprovação de Partos

Em 25 de Outubro de 2013 a FDA aprovou o Zohydro (desenvolvido pela Zogenix) para o tratamento de dores moderadas a severas.4 Um ano mais tarde, a 20 de Novembro de 2014, a FDA aprovou o Hysingla (desenvolvido e fabricado pela Purdue Pharma), o segundo produto de uma entidade hidrocodona para o tratamento da dor moderada a grave.5

A ambos os medicamentos foi atribuído um estatuto de substância controlada Schedule II pela Agência de Controlo de Drogas dos EUA (DEA). Em Agosto de 2014, a DEA reescalonou todos os produtos combinados de hidrocodona de curta duração do Anexo III para o Anexo II.6

Os produtos combinados eram originalmente Anexo III ostensivamente porque ofereciam um efeito sinérgico, diminuindo a quantidade de hidrocodona necessária para atingir níveis terapêuticos de alívio da dor e assim criando menos hipóteses de os pacientes experimentarem efeitos eufóricos do opiáceo.7

Acreditava-se também que os efeitos adversos causados por concentrações mais elevadas dos medicamentos adjuvantes (APAP, ASA, ibuprofeno) limitariam a quantidade total de medicamentos tomados de uma só vez, diminuindo ainda mais a probabilidade de uso indevido ou abuso.8

Felizmente, estas crenças eram mais teóricas do que clinicamente relevantes. Vários estudos demonstraram que a hidrocodona (tanto combinada como entidade única) tem uma responsabilidade de abuso semelhante quando comparada com vários opiáceos de Lista II, incluindo morfina, oxicodona, e hidromorfone, em doses iguais.9,10

Há alguns estudos contraditórios que sugerem que a oxicodona tem o perfil de responsabilidade de abuso mais elevado, devido a pontuações de popularidade mais elevadas e menos efeitos negativos.9 Contudo, a esmagadora maioria da literatura apoia a igualdade relativa em termos de potencial de abuso entre a hidrocodona e outros opiáceos.

Esta realização foi parte da razão para a reprogramação que teve lugar em 2014. O Estado de Nova Iorque promulgou legislação para alterar o agendamento antes da regulamentação federal. Isto resultou numa diminuição da hidrocodona prescrita que foi congruente a um aumento da prescrição de oxicodona – quase à mesma taxa.11 Esta tendência é ilustrada na Figura 1.

Zohydro

Cada cápsula de gelatina dura Zohydro ER contém 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, ou 50 mg de hidrocodona destinada a cada dose de 12 horas.1 Esta dosagem de Zohydro ER resulta numa exposição global de hidrocodona semelhante à dos produtos de hidrocodona IR, mas as suas concentrações máximas são mais baixas (Figura 2).1

A absorção prolongada faz com que o pico de concentração ocorra cerca de 5 horas após a administração da dose e uma semi-vida total do plasma de cerca de 8 horas. Esta meia-vida permite a dosagem de 12 em 12 horas e um estado estável a ser alcançado aproximadamente 3 dias após a iniciação. É importante notar que estas propriedades farmacocinéticas são independentes da dose de Zohydro ER até 50 mg.1

A aprovação inicial de Zohydro ER foi extremamente controversa, uma vez que a formulação original não continha tecnologia dissuasora de abuso (ADT).12-14 Isto foi encontrado com repercussões políticas significativas entre os governos estaduais e várias organizações profissionais e de defesa dos pacientes, incluindo o governador do estado de Massachusetts que declarou o estado de emergência e proibiu privilégios de prescrição de Zohydro em 2014.13

Muitos críticos da formulação original de Zohydro ER argumentaram que, por ser de libertação prolongada e ter maiores quantidades de hidrocodona por cápsula, permitiria um maior potencial de abuso quando não fosse tomada conforme prescrito. Embora estas afirmações possam teoricamente ser verdadeiras, o facto é que não existem opiáceos orais no mercado que sejam 100% à prova de abuso – as pessoas ainda podem tomar mais unidades de dosagem do que as prescritas.15 Esta entre outras razões é a razão pela qual um juiz federal acabou por revogar a proibição em Massachusetts.13

Para prescrever o Zohydro ER, os médicos são obrigados a completar uma avaliação de risco e um acordo de tratamento da dor – uma restrição que, na essência, é uma boa prática médica para todo e qualquer medicamento prescrito, opióide ou não.13

Em Janeiro de 2015, o Zohydro ER foi reformulado para conter a tecnologia BeadTek.16 A tecnologia BeadTek de Zohydro ER contém “excipientes que formam um gel viscoso quando esmagados e dissolvidos em líquidos”, tornando a hidrocodona difícil de injectar.17 É importante notar que esta nova formulação de Zohydro ER mantém os mesmos perfis farmacocinéticos e de eficácia que as formulações mais antigas, no entanto, estão em curso estudos para obter a aprovação da FDA para a rotulagem da ADT na bula actualizada.17

Felizmente, devido ao aumento dos custos financeiros da incorporação do ADT, a Zogenix acabou por vender o seu produto à Pernix em Abril de 2015.18

Hysingla

Hysingla ER foi originalmente aprovada com ADT. Cada comprimido revestido com película Hysingla ER contém 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, ou 120 mg de hidrocodona a ser administrado uma vez por dia.3 Tal como Zohydro ER, quando comparado com produtos de hidrocodona de libertação imediata, a exposição global de Hysingla é semelhante, mas as concentrações máximas são mais baixas (Figura 3). O pico da concentração sérica ocorre às 14 a 16 horas para todas as doses, e a semi-vida média terminal varia entre 7 a 9 horas. Esta meia-vida permite que a dosagem seja alcançada a cada 24 horas e em estado estável aproximadamente 3 dias após o início.3

O ADT de Hysingla torna mais difícil esmagar, partir, ou dissolver, mas quando esmagado e colocado num líquido forma um gel espesso, aumentando a dificuldade de injecção.32 Dados in vitro mostraram que este ADT pode ajudar a dissuadir o uso intranasal e intravenoso, e que se espera que reduza o abuso intranasal e oral quando mastigado.3 Embora até à data não tenha havido ensaios comparando directamente a capacidade das 2 fórmulas de Zohydro e Hysingla para dissuadir o abuso ou o uso indevido, todos os opiáceos têm o potencial de ser abusados.

p>Both Zohydro ER e Hysingla ER são obrigados a fornecer vigilância pós-comercialização para aprovação do rótulo de dissuasão de abuso pela FDA. Apesar das vantagens da hidrocodona de libertação prolongada acima delineadas, vários grupos políticos e políticos encontraram ambos com fortes críticas. Ambos os produtos contêm agora ADT, o que, espera-se, irá dissuadir e desencorajar os abusadores, de modo a que os que sofrem de dor legítima possam utilizar estes agentes.

De facto, os dados recolhidos do Programa Nacional de Intervenção e Prevenção de Toxicodependência (NAVIPPRO) entre Fevereiro de 2014 e Junho de 2015 mostraram que, de um pouco mais de 85.000 avaliações de centros de tratamento de abuso de substâncias, cerca de 22% reportaram abuso de qualquer opiáceo com receita médica (mais de 18.000 casos). Neste contexto, apenas 39 casos (0,05% de todas as avaliações) foram relacionados com Zohydro.20

É importante notar que tanto as ER Zohydro como as ER Hysingla constituem apenas uma pequena parte (<1%) da quota de mercado dos opiáceos de libertação prolongada.21 Por conseguinte, o número de denúncias de abuso seria baixo em comparação com os opiáceos com maior quota de mercado.

Por autor comunicações com Purdue, os estudos pós-comercialização planeados para as Urgências Hysingla avaliarão o uso indevido e o abuso, e as suas consequências, dependência, overdose, e morte na comunidade. Os dados destes estudos serão submetidos à FDA e disponibilizados.

Sumário

De uma perspectiva política, a criação dos produtos hidro-codona das Urgências desencadeou muita angústia entre os legisladores, os meios de comunicação, e os activistas políticos a nível nacional. Contudo, a expansão do nosso armamentarium farmacológico oferece mais opções, não só ao iniciar certas terapias para os pacientes, mas também quando os pacientes sofrem reacções adversas ou alérgicas a medicamentos, e/ou falhas na dosagem.

O doente que sofre de dor crónica deve ter acesso a múltiplas opções de agentes como as Urgências Zohydro e as Urgências Hysingla com o aviso de que são cuidadosamente seleccionadas, prescritas e dispensadas por fornecedores e farmacêuticos bem intencionados e instruídos, todos os quais devem olhar para além do estigma negativo e da retórica para melhor servir os seus doentes.

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