Zohydro vs Hysingla : Quelle est la différence entre ces agents à libération prolongée ?

Demande à l’expert de mars 2016

Pour les patients souffrant de douleurs modérées à sévères, les opioïdes ont été utilisés comme pierre angulaire de la thérapie pharmaceutique pour aider à améliorer le soulagement de la douleur et la qualité de vie.

Il existe un très grand nombre d’opioïdes et d’associations d’opioïdes sur le marché, qui diffèrent par leurs mécanismes d’action, leurs profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, leurs formulations et d’autres caractéristiques qui donnent aux prestataires la possibilité de traiter leurs patients de manière individualisée.

L’hydrocodone est un agoniste opioïde semi-synthétique qui se lie aux récepteurs mu avec une relative sélectivité, ce qui entraîne une activité agoniste opioïde typique1. Elle a historiquement été formulée commercialement sous forme de produits combinés à libération immédiate (LI) contenant de l’acétaminophène (APAP), de l’aspirine (ASA) ou de l’ibuprofène pour les patients souffrant de douleurs modérées à sévères ; du butalbital, de l’aspirine ou de l’acétaminophène avec de la caféine pour les patients souffrant de maux de tête ; et divers alcaloïdes de la belladone pour agir comme antitussif2.

Au cours des dernières années, 2 produits d’hydrocodone à libération prolongée (ER) ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis – Zohydro et Hysingla1,3. Ces produits ne contiennent que de l’hydrocodone et diffèrent de diverses façons, à la fois lorsqu’ils sont comparés les uns aux autres et lorsqu’ils sont comparés à d’autres opioïdes.

Brief historique d’approbation

Le 25 octobre 2013, la FDA a approuvé Zohydro (développé par Zogenix) pour le traitement de la douleur modérée à sévère4. Un an plus tard, le 20 novembre 2014, la FDA a approuvé Hysingla (développé et fabriqué par Purdue Pharma), le deuxième produit d’hydrocodone à entité unique pour le traitement de la douleur modérée à sévère.5

La Drug Enforcement Agency (DEA) des États-Unis a attribué à ces deux médicaments le statut de substance contrôlée de l’annexe II. En août 2014, la DEA a reclassé tous les produits combinés à base d’hydrocodone à action brève de l’annexe III à l’annexe II.6

Les produits combinés étaient à l’origine de l’annexe III ostensiblement parce qu’ils offraient un effet synergique, diminuant la quantité d’hydrocodone nécessaire pour atteindre les niveaux thérapeutiques de soulagement de la douleur et créaient ainsi moins de chances que les patients ressentent des effets euphorisants de l’opioïde.7

On croyait également que les effets indésirables causés par les concentrations plus élevées des médicaments adjuvants (APAP, ASA, ibuprofène) limiteraient la quantité totale de médicaments pris en une seule fois, ce qui réduirait davantage la probabilité d’un mauvais usage ou d’un abus.8

Malheureusement, ces croyances étaient plus théoriques que cliniquement pertinentes. Plusieurs études ont montré que l’hydrocodone (combinaison et entité unique) a un risque d’abus similaire lorsqu’on le compare à divers opioïdes de l’annexe II, y compris la morphine, l’oxycodone et l’hydromorphone, à des doses équianalgésiques.9,10

Il existe quelques études contradictoires qui suggèrent que l’oxycodone a le profil de risque d’abus le plus élevé en raison de scores de sympathie plus élevés et de moins d’effets négatifs9. Cependant, l’écrasante majorité de la littérature soutient une égalité relative en termes de potentiel d’abus entre l’hydrocodone et les autres opioïdes.

Cette prise de conscience a été en partie à l’origine du reclassement qui a eu lieu en 2014. L’État de New York a promulgué une loi pour modifier l’ordonnancement avant la réglementation fédérale. Cela a entraîné une diminution de l’hydrocodone prescrite qui était congruente à une augmentation des prescriptions d’oxycodone – à un taux presque identique.11 Cette tendance est illustrée dans la figure 1.

Zohydro

Chaque capsule de gélatine dure Zohydro ER contient 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg d’hydrocodone prévue pour une posologie toutes les 12 heures1. Une telle posologie de Zohydro ER entraîne une exposition globale à l’hydrocodone similaire à celle des produits d’hydrocodone à LI, mais ses concentrations maximales sont plus faibles (Figure 2).1

L’absorption prolongée entraîne une concentration maximale environ 5 heures après l’administration de la dose et une demi-vie plasmatique totale d’environ 8 heures. Cette demi-vie permet une administration toutes les 12 heures et l’atteinte de l’état d’équilibre environ 3 jours après l’initiation. Il est important de noter que ces propriétés pharmacocinétiques sont indépendantes de la dose de Zohydro ER jusqu’à 50 mg1.

L’approbation initiale de Zohydro ER a été extrêmement controversée, car la formulation originale ne contenait pas de technologie de dissuasion des abus (ADT).12-14 Cela a suscité d’importantes répercussions politiques parmi les gouvernements des États et diverses organisations de défense des professionnels et des patients, notamment le gouverneur de l’État du Massachusetts qui a déclaré l’état d’urgence et interdit les privilèges de prescription de Zohydro en 2014.13

De nombreux détracteurs de la formulation originale du Zohydro ER ont fait valoir que, parce qu’il était à libération prolongée et contenait de plus grandes quantités d’hydrocodone par capsule, il permettait un plus grand potentiel d’abus lorsqu’il n’était pas pris comme prescrit. Bien que ces affirmations puissent théoriquement être vraies, le fait est qu’il n’y a pas d’opioïdes oraux sur le marché qui soient à 100% à l’abri des abus – les gens peuvent toujours prendre plus d’unités de dosage que prescrit.15 C’est entre autres pour cette raison qu’un juge fédéral a finalement annulé l’interdiction dans le Massachusetts13.

Pour pouvoir prescrire Zohydro ER, les cliniciens doivent remplir une évaluation des risques et un accord de traitement de la gestion de la douleur – une restriction qui, par essence, est une bonne pratique médicale pour tous les médicaments prescrits, opioïdes ou non.13

En janvier 2015, Zohydro ER a été reformulé pour contenir la technologie BeadTek16. La technologie BeadTek de Zohydro ER contient  » des excipients qui forment un gel visqueux lorsqu’ils sont écrasés et dissous dans des liquides « , ce qui rend l’hydrocodone difficile à injecter.17 Il est important de noter que cette nouvelle formulation de Zohydro ER conserve les mêmes profils pharmacocinétiques et d’efficacité que les anciennes formulations, cependant des études sont en cours pour obtenir l’approbation de la FDA pour l’étiquetage ADT dans la notice mise à jour.17

Malheureusement, en raison de l’augmentation des coûts financiers liés à l’intégration de l’ADT, Zogenix a finalement vendu son produit à Pernix en avril 2015.18

Hysingla

Hysingla ER a été initialement approuvé avec l’ADT. Chaque comprimé pelliculé d’Hysingla ER contient 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg ou 120 mg d’hydrocodone à administrer une fois par jour.Comme pour Zohydro ER, lorsqu’on le compare aux produits d’hydrocodone à libération immédiate, l’exposition globale d’Hysingla est similaire, mais les concentrations maximales sont plus faibles (figure 3). La concentration sérique maximale survient entre 14 et 16 heures pour toutes les doses, et la demi-vie terminale moyenne varie entre 7 et 9 heures. Cette demi-vie permet d’administrer des doses toutes les 24 heures et d’atteindre l’état d’équilibre environ 3 jours après l’initiation.3

La TDA d’Hysingla la rend plus difficile à écraser, à briser ou à dissoudre, mais lorsqu’elle est écrasée et placée dans un liquide, elle forme un gel épais, ce qui augmente la difficulté d’injection.32 Les données in vitro ont montré que cette TDA peut contribuer à dissuader l’utilisation intranasale et intraveineuse, et qu’elle devrait réduire l’abus intranasal et oral lorsqu’elle est mâchée.3 Bien qu’il n’y ait pas eu d’essais à ce jour comparant directement la capacité des 2 formules de Zohydro et Hysingla à dissuader l’abus ou le mésusage, tous les opioïdes ont le potentiel d’être abusés.

Tout comme Zohydro ER et Hysingla ER doivent fournir une surveillance post-marketing pour l’approbation par la FDA de l’étiquette de dissuasion d’abus. Malgré les avantages de l’hydrocodone à libération prolongée exposés ci-dessus, divers groupes politiques et politiciens les ont tous deux accueillis avec de vives critiques. Les deux produits contiennent désormais des ADT, ce qui, espérons-le, dissuadera et découragera les abuseurs afin que les personnes souffrant légitimement de douleurs puissent utiliser ces agents.

En fait, les données recueillies auprès du Programme national d’intervention et de prévention de la vigilance en matière de toxicomanie (NAVIPPRO) entre février 2014 et juin 2015 ont montré que sur un peu plus de 85 000 évaluations de centres de traitement de la toxicomanie, environ 22 % ont signalé un abus de tout opioïde sur ordonnance (plus de 18 000 cas). Dans ce contexte, seuls 39 cas (0,05 % de toutes les évaluations) étaient liés au Zohydro20

Il est important de noter que le Zohydro ER et le Hysingla ER ne représentent qu’une petite partie (<1 %) de la part de marché des opioïdes à libération prolongée21. Par conséquent, on s’attendrait à ce que le nombre de rapports d’abus soit faible par rapport aux opioïdes ayant une plus grande part de marché.

Selon les communications des auteurs avec Purdue, les études post-commercialisation prévues pour Hysingla ER évalueront le mésusage et l’abus, ainsi que leurs conséquences, la dépendance, l’overdose et la mort dans la communauté. Les données de ces études seront soumises à la FDA et mises à disposition.

Résumé

D’un point de vue politique, la création des produits hydro-codone ER a déclenché beaucoup d’angoisse chez les législateurs, les médias et les militants politiques à l’échelle nationale. Cependant, l’élargissement de notre arsenal pharmacologique offre davantage d’options, non seulement lors de l’initiation de certaines thérapies pour les patients, mais aussi lorsque les patients présentent des réactions médicamenteuses indésirables ou allergiques, et/ou des échecs de dosage.

Les patients souffrant de douleurs chroniques doivent avoir accès à des options d’agents multiples tels que Zohydro ER et Hysingla ER, avec la réserve qu’ils sont soigneusement sélectionnés, prescrits et délivrés par des prestataires et des pharmaciens bien intentionnés et éduqués, qui doivent tous regarder au-delà de la stigmatisation négative et de la rhétorique pour mieux servir leurs patients.

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